中國防癆協(xié)會學術工作委員會 《中國防癆雜志》編輯委員會

世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]《2019年全球結(jié)核病報告》估算，2018年全球新發(fā)結(jié)核病患者1000萬例，約48.4萬例為新增耐利福平結(jié)核病患者(其中78%為耐多藥結(jié)核病患者)。我國是全球30個結(jié)核病高負擔國家之一，估算我國新發(fā)結(jié)核病患者88.6萬例，耐多藥肺結(jié)核患者6.6萬例；新發(fā)結(jié)核病和耐利福平結(jié)核病患者發(fā)病例數(shù)均位于全球第二位。

2018年全國結(jié)核病監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示：我國登記肺結(jié)核患者79.5萬例，治療77.7萬例，活動性肺結(jié)核患者治療成功率為94.0%；2017年確診利福平耐藥肺結(jié)核患者9458例，治療5836例，治療成功率為55.4%。為此，早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范治療肺結(jié)核患者，進一步提高結(jié)核病定點醫(yī)療機構相關人員對于使用抗結(jié)核藥品固定劑量復合制劑(fixed-dose combination formulations，F(xiàn)DC)的認識，加強對肺結(jié)核患者FDC的治療管理，是提高肺結(jié)核患者治療依從性、控制耐藥結(jié)核病發(fā)生的重要措施之一。

一、抗結(jié)核藥品FDC使用的意義

抗結(jié)核藥品FDC是指將2種或2種以上抗結(jié)核藥品按照一定的劑量配方制成的一種復合制劑?？菇Y(jié)核藥品FDC目前主要以一線抗結(jié)核藥品利福平(R)、異煙肼(H)、吡嗪酰胺(Z)、鹽酸乙胺丁醇(E)進行組合，分為二聯(lián)方、三聯(lián)方和四聯(lián)方。

1994年，WHO和IUATLD[2]建議將抗結(jié)核藥品FDC作為治療結(jié)核病的藥品，并認為使用FDC對肺結(jié)核患者的治療及區(qū)域性結(jié)核病治療管理具有多方面的重要意義。研究顯示：FDC能改善肺結(jié)核患者服藥的依從性，減少由于用藥處方不合理和服藥劑量不當所導致的耐藥性[3-7]。FDC由多種抗結(jié)核藥品聯(lián)合組成，保證了治療方案的合理性；同時，根據(jù)患者不同體質(zhì)量服用不同的藥片數(shù)，而且較服用散裝多種抗結(jié)核藥品的藥片數(shù)少，提高了患者治療的依從性。因此，抗結(jié)核藥品FDC能夠預防處方不合理或單一用藥所造成的耐藥結(jié)核病的發(fā)生，又能減少患者嚴重不良反應導致的中斷治療和治療失敗，最終減少耐藥結(jié)核病的發(fā)生。如：體質(zhì)量55 kg的肺結(jié)核患者，如果服用散裝抗結(jié)核藥品，在抗結(jié)核治療強化期一次需要服用16片不同種類的藥品，但使用抗結(jié)核藥品FDC可以減少患者每日服藥片數(shù)，只需要服用4片(小劑量規(guī)格8片)。

由于患者使用抗結(jié)核藥品FDC，除了服藥片數(shù)減少、依從性提高外，同時在藥品的供應、運輸、儲存、分發(fā)等程序上降低了包裝、儲存和運輸?shù)瘸杀?，?jié)省了資源。《全國結(jié)核病防治規(guī)劃(2011—2015)》[8]將“全國以縣(市)為單位FDC使用覆蓋率達到100%的指標”作為結(jié)核病防治目標的十大指標之一。

二、抗結(jié)核藥品FDC的藥效學

在抗結(jié)核藥品FDC 的組分中，異煙肼對快速增殖期結(jié)核分枝桿菌的殺菌活性非常強，是具有最有效早期殺菌活性(EBA)的抗結(jié)核藥品，也是治療結(jié)核病的首選藥品。利福平是標準短程療法中的關鍵殺菌藥品，對結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、麻風分枝桿菌、革蘭陽性及陰性菌均有殺菌作用,具有殺死活躍和分裂“休眠”期結(jié)核分枝桿菌的能力。吡嗪酰胺能殺滅酸性環(huán)境中緩慢生長的巨噬細胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，但在中性培養(yǎng)條件下幾乎沒有活性。乙胺丁醇對結(jié)核分枝桿菌有較強的抑菌作用，對其他細菌和病毒則無作用，與其他抗結(jié)核藥品合用，可以增強療效并延緩細菌耐藥性的產(chǎn)生。

以抗結(jié)核藥品FDC 的最低抑菌濃度指數(shù)(FIC)為兩兩藥品相互作用的判定依據(jù)，抗結(jié)核藥品FDC體外抗菌活性研究顯示：利福平與異煙肼的FIC值為0.65，判定有相加作用; 利福平與吡嗪酰胺的FIC值為0.28，有協(xié)同作用; 異煙肼與吡嗪酰胺的FIC值為0.27，亦有協(xié)同作用[9]。動物模型也證明利福平、異煙肼、吡嗪酰胺的聯(lián)合應用，可大大提高單藥的抗結(jié)核效能[10]。抗結(jié)核藥品FDC在臨床上的應用證明，其對結(jié)核病患者治療是安全、有效的。朱莉貞等[11]將308例初治菌陽肺結(jié)核患者，以2∶1隨機對照法分為觀察組(服用FDC組)和對照組(服用散裝抗結(jié)核藥品組)進行短程化療，結(jié)果表明觀察組和對照組治療2個月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率分別達91.2%和<86.4%；滿療程痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為98.7%和97.5%。成詩明等[12]選擇我國南方和北方各2個省共計966例初治涂陽肺結(jié)核患者，采用抗結(jié)核藥品FDC(觀察組)和抗結(jié)核板式組合藥(對照組)進行隨機對照研究；南方2個省肺結(jié)核患者平均體質(zhì)量≥50 kg者占比為50.2%～65.3%，北方2個省肺結(jié)核患者平均體質(zhì)量≥50 kg者占比為69.6%～78.4%，抗結(jié)核藥品FDC觀察組因嚴重不良反應中斷治療和停止治療10例(占2.1%)，明顯低于對照組的27例(5.8%)(P<0.05)。國內(nèi)多項對四聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC進行療效和安全性方面的考察研究也取得了良好結(jié)果[13-14]。

三、抗結(jié)核藥品FDC的藥代動力學

生物利用度指藥品經(jīng)血管外途徑給藥后吸收進入全身血液循環(huán)的相對量，是抗結(jié)核藥品FDC質(zhì)量與可用性的標志；利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇均具有經(jīng)口服給藥可以被迅速吸收，生物利用度較高，藥物攝入后2～3 h出現(xiàn)峰值血漿濃度等良好的藥代動力學特點。在抗結(jié)核藥品FDC中，異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇屬于生物藥劑分類系統(tǒng)(biopharmaceutics classification system，BCS)的Ⅰ類(易溶、易滲透)，一般不會出現(xiàn)生物利用度問題。利福平是FDC中的疏水成分，屬于BCS的Ⅱ類(低溶解性、易滲透)[15]。此外，利福平表現(xiàn)出pH依賴性的溶解度，可影響胃腸道的吸收。利福平的晶型與其理化性質(zhì)和生物利用度密切相關，可分為Ⅰ型、Ⅱ型、SV型(溶劑化物)及無定型4種[16]，Ⅰ型和Ⅱ型晶型為有效晶型，其溶解速率基本一致。國產(chǎn)的利福平原料均為Ⅰ型，如果生產(chǎn)過程中該藥晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型，就有可能導致藥品溶解變慢。有報道稱利福平生物利用度的降低，可能是由于在生產(chǎn)過程中對原料的研磨或者壓片過程中導致晶型發(fā)生了變化，從而影響了其生物利用度。另外，當利福平與異煙肼在FDC制劑中處于緊密接觸狀態(tài)時，利福平與異煙肼將產(chǎn)生化學反應，造成利福平和異煙肼的降解；吡嗪酰胺對這種化學反應會起到催化作用，溫度和濕度將加速這種降解反應的進程；而當有鹽酸乙胺丁醇存在時，由于鹽酸乙胺丁醇強烈的引濕性，更加劇了這種降解反應的進程[17-18]。這種藥物的相互作用影響也是導致抗結(jié)核藥品FDC制劑中藥品生物利用度差的原因。此外，抗結(jié)核藥品FDC在研發(fā)的過程中，一種或幾種輔料與藥品發(fā)生相互作用，以及在混合、制粒、壓片過程中的工藝因素，都將是影響制劑的穩(wěn)定性及生物利用度變化的原因。為了獲得具有良好生物利用度的固定劑量復合制劑，就需要在整個藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、儲存過程中周全地加以考慮與控制。

WHO推薦使用抗結(jié)核藥品FDC，特別強調(diào)了抗結(jié)核藥品FDC制劑的質(zhì)量。WHO和IUATLD[2]一再強調(diào)：含利福平的FDC只有已證明利福平生物利用度符合限度要求者才可以采購和使用。使用利福平生物利用度低的FDC制劑可能直接導致治療失敗，并且不能預防耐藥性的產(chǎn)生。近年來，關于國產(chǎn)FDC藥品的生物利用度情況有很多報道[19-22]。一般采用國外上市的藥品作為對照進行對比，幾種國內(nèi)的抗結(jié)核藥品的FDC產(chǎn)品均具有生物等效性。

四、我國抗結(jié)核藥品FDC的應用研究

我國從20世紀90年代初開始使用FDC，為利于抗結(jié)核藥品FDC在我國的推廣使用，對其開展了一系列的應用研究。

(一)抗結(jié)核藥品FDC在國家結(jié)核病防治規(guī)劃實施過程中的應用研究

2002—2003年，在世界銀行貸款/英國贈款中國結(jié)核病控制項目支持下，在福建等4個省開展了抗結(jié)核藥品FDC——H-R-Z組合+鏈霉素(S)(不能用鏈霉素患者使用鹽酸乙胺丁醇)(研究組)與版式組合藥(對照組)隔日治療方案的對照研究，共計966例初治涂陽肺結(jié)核患者被納入上述研究。結(jié)果顯示：研究組和對照組在治療2個月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率和3個月末的陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；研究組治愈率和治療成功率均高于對照組(P值均<0.05)。兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而嚴重不良反應發(fā)生率研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[12]。多項研究顯示，服用抗結(jié)核藥品FDC的患者服藥依從性高于版式組合藥[23-24]。上述多項研究結(jié)果，為我國將抗結(jié)核藥品FDC納入《全國結(jié)核病防治規(guī)劃(2011—2015)》治療方案中提供了科學依據(jù)。

(二)抗結(jié)核藥品FDC采購、供應、管理的模式研究

為探討我國抗結(jié)核藥品FDC采購、供應、管理的模式，制定全國使用FDC的指南提供依據(jù)，2008年在中國全球抗擊艾滋病、結(jié)核病和瘧疾基金支持下開展了在黑龍江、河南、重慶、浙江等4個省(直轄市)使用FDC的試點工作。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：納入2687例初治肺結(jié)核患者，90%患者的體質(zhì)量在38～70 kg之間，且38～54 kg和55～70 kg患者比例約為1∶1；在使用抗結(jié)核藥品FDC治療過程中，約有3%的患者因不良反應或不能耐受等原因，需要使用散裝抗結(jié)核藥品進行治療；與使用版式組合抗結(jié)核藥品比較，治療轉(zhuǎn)歸及不良反應總體發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)[25]。

(三)抗結(jié)核藥品FDC不同治療方案的研究

2009—2013年，中國CDC利用中華人民共和國衛(wèi)生部-比爾及梅琳達·蓋茨基金會結(jié)核病防治項目和“重大新藥創(chuàng)制”結(jié)核病治療新劑型研究(2010ZX09102-301)，開展了結(jié)核病治療新劑型——抗結(jié)核藥品FDC的分階段、不同治療方案的應用研究。研究對象為初治肺結(jié)核患者(包括涂陽和涂陰肺結(jié)核患者)。

1.第一階段：選擇山東等7個省為研究現(xiàn)場，針對我國上市的抗結(jié)核藥品FDC不同劑量規(guī)格，組合為7套治療方案，每省使用一套方案進行描述性流行病學調(diào)查。具體方案見表1。

表1 第一階段7個省使用不同組合抗結(jié)核藥品FDC化療方案的情況

7個省共納入初治肺結(jié)核患者4907例?；颊咧委熯^程中不良反應總體發(fā)生率為28.04%，因發(fā)生不良反應改服散裝抗結(jié)核藥品的占比為2.9%。初治涂陽肺結(jié)核患者治愈率為94.2%，初治涂陰肺結(jié)核患者完成治療率為94.8%[26]。

2.第二階段：選擇山東等5個省為研究現(xiàn)場。根據(jù)第一階段的研究結(jié)果，每省隨機分配一個優(yōu)化后的治療方案。具體方案見表2。

表2 第二階段5個省使用不同組合抗結(jié)核藥品FDC優(yōu)化后化療方案的情況

5個省共納入5981例初治肺結(jié)核患者，患者治療過程中不良反應總體發(fā)生率為26.3%；其中肝功能異常發(fā)生率最高，為14.4%。隔日治療方案的肝損傷發(fā)生率較高，是每日治療方案的4.5倍。各治療方案組合，初治涂陰肺結(jié)核患者完成治療率均超過90%，初治涂陽肺結(jié)核患者治愈率均超過85%；因發(fā)生不良反應改服散裝抗結(jié)核藥品的占比為3%，其中隔日治療方案達4.4%。

3.研究結(jié)論：抗結(jié)核藥品FDC劑型與散裝藥品有相似的安全性及療效，符合《全國結(jié)核病防治規(guī)劃(2011—2015)》所規(guī)定的推廣使用條件。綜合療效、安全性、患者服藥依從性因素，推薦采用抗結(jié)核藥品FDC治療的方案如下：(1)強化期選擇H-R-Z-E四聯(lián)制劑，每日服用，連續(xù)2個月。推薦規(guī)格：①H 150 mg，R 75 mg，Z 400 mg，E 275 mg；②H 75 mg，R 37.5 mg，Z 200 mg，E 137.5 mg。(2)繼續(xù)期選擇H-R兩聯(lián)制劑，每日服用，連續(xù)4個月。推薦規(guī)格:①H 150 mg,R 300 mg；②H 100 mg,R 150 mg；③H 75 mg,R 150 mg[27-28]。

(四)抗結(jié)核藥品FDC研究結(jié)果的應用

根據(jù)研究結(jié)果，更新出版了中國結(jié)核病防治規(guī)劃系列《抗結(jié)核藥品管理手冊》(第2版)[29]。抗結(jié)核藥品FDC的上述應用研究結(jié)果，為在《全國結(jié)核病防治規(guī)劃(2011—2015年)》中制定抗結(jié)核藥品FDC實施策略提供了科學依據(jù)。2014年全國以縣(市)為單位抗結(jié)核藥品FDC的使用覆蓋率達到了92.5%?！吨袊Y(jié)核病預防控制工作技術規(guī)范(2020年版)》[30]要求將抗結(jié)核藥品FDC用于對利福平敏感肺結(jié)核患者的抗結(jié)核治療。

五、我國抗結(jié)核藥品FDC的類型和規(guī)格

抗結(jié)核藥品FDC制劑有二聯(lián)制劑：R-H；三聯(lián)制劑：R-H-Z；四聯(lián)制劑：R-H-Z-E。截至目前，中華人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理局共批準了19家抗結(jié)核藥品FDC的生產(chǎn)廠家?？菇Y(jié)核藥品FDC劑型、規(guī)格和用法見表3。

表3 國內(nèi)上市的抗結(jié)核藥品FDC劑型、規(guī)格和用法

六、抗結(jié)核藥品FDC的臨床使用建議

(一)選擇抗結(jié)核藥品FDC合適的治療對象

(1)主要推薦初治活動性肺結(jié)核患者(包括初治涂陽和初治涂陰肺結(jié)核患者)為使用抗結(jié)核藥品FDC治療的首選對象。(2)復治肺結(jié)核患者，藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)顯示對利福平和異煙肼均敏感者，或耐藥狀況未知者，也可選用抗結(jié)核藥品FDC進行治療。耐藥肺結(jié)核患者應該依據(jù)藥敏試驗選用散裝抗結(jié)核藥品組成合理的化療方案進行抗結(jié)核藥品治療。(3)結(jié)核性胸膜炎和其他肺外結(jié)核，按照上述推薦化療方案，在繼續(xù)期采用二聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC加上鹽酸乙胺丁醇進行治療。

(二)確定治療方案、用量和用法

1.對利福平和異煙肼敏感或耐藥狀況未知肺結(jié)核患者的抗結(jié)核藥品FDC推薦治療方案：2H-R-Z-E/4H-R。

1)強化期治療：使用H-R-E-Z四聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC，每日1次，連續(xù)服用2個月，共計用藥60次。根據(jù)患者的體質(zhì)量確定每次藥品用量(片數(shù))(表4)。

2)繼續(xù)期治療：使用H-R二聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC，每日1次，連續(xù)服用4個月，共計用藥120次?？蛇x擇使用3種FDC規(guī)格，根據(jù)患者的體質(zhì)量確定每次藥品用量(片數(shù))(表5)。

2.結(jié)核性胸膜炎患者的抗結(jié)核藥品FDC推薦治療方案：2H-R-Z-E/7H-R-E。

1)強化期：四聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC，每日1次，連續(xù)服用2個月，共計用藥60次。用量：按照四聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC的規(guī)格和用量(表4)。

表4 四聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC(H-R-Z-E)的規(guī)格和在不同體質(zhì)量肺結(jié)核患者強化期治療中的用量

2)繼續(xù)期：二聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC加上鹽酸乙胺丁醇,每日1次，連續(xù)服用7個月，共計用藥210次。重癥患者(如結(jié)核性膿胸、包裹性胸腔積液，以及并發(fā)其他部位結(jié)核等)繼續(xù)期適當延長3個月，治療方案為3H-R-Z-E/10H-R-E。用藥劑量按照二聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC的規(guī)格和用量(表5)，加上鹽酸乙胺丁醇(患者體質(zhì)量<50 kg，用量為0.75 g/d；體質(zhì)量≥50 kg, 用量為1.0 g/d)。

表5 二聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC(H-R)的規(guī)格和在不同體質(zhì)量肺結(jié)核患者繼續(xù)期治療中的用量

3.其他類型肺結(jié)核或并發(fā)疾病患者的抗結(jié)核藥品FDC推薦治療方案：2H-R-Z-E/10H-R+E。適用于：(1)血行播散性肺結(jié)核、氣管支氣管結(jié)核、胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核患者；(2)肺結(jié)核并發(fā)糖尿病和矽肺等患者；(3)肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者。

強化期使用H-R-Z-E四聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC治療2個月，繼續(xù)期使用H-R二聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC+E治療10個月。藥品用量和用法同結(jié)核性胸膜炎。

(三)及時觀察和處理常見不良反應

1.肝損傷：抗結(jié)核藥品FDC中可引起肝損傷的主要藥品有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺，其次是鹽酸乙胺丁醇。70%～80%肝損傷發(fā)生在用藥后2個月內(nèi)，表現(xiàn)為乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、上腹不適及脹痛、肝腫大、肝區(qū)壓痛、尿色加深，如伴有黃疸可有皮膚、鞏膜黃染。氨基轉(zhuǎn)移酶<3倍正常值上限(ULN)，無明顯癥狀，無黃疸，可暫不停用抗結(jié)核藥品FDC，密切觀察下行保肝治療。氨基轉(zhuǎn)移酶≥3倍 ULN，有癥狀或血膽紅素≥3倍ULN，應停止使用抗結(jié)核藥品FDC，同時行保肝治療并密切觀察。

2.胃腸道反應：抗結(jié)核藥品FDC中利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇均可引起胃腸道反應。常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、胸口燒灼感、腹脹、腹痛和腹瀉，個別患者可引起胃炎、胃潰瘍及出血。臨床應排除因肝損傷所致的消化道反應。輕微癥狀者可給予甲氧氯普安、抗酸藥品等輔助治療。當反應嚴重，發(fā)生胃炎、胃潰瘍或出血時,停用抗結(jié)核藥品FDC，并積極進行對癥治療。

現(xiàn)代幼兒園管理事故頻發(fā)，這在很大程度上跟幼兒園管理不夠精細、不夠透明的因素有著很直接的關系，很多家長也在迫切要求能夠更加全面地了解幼兒所在幼兒園的具體發(fā)展狀況和規(guī)劃管理等。因此，鑒于此類原因，我們應當在為幼兒園的整個管理體系的安全性、可靠性向幼兒家長以及社會做出保證的同時，還應當將這一過程勇于公開化、透明化等，接受全體家長合理的監(jiān)督、指正、建議等，使精細化的管理工作真正落實到位。

3.神經(jīng)系統(tǒng)損害：四聯(lián)抗結(jié)核藥品FDC中鹽酸乙胺丁醇可引起視神經(jīng)損害，臨床表現(xiàn)為眼部不適、異物感、視覺異常、視力下降等。臨床發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)損害應及時停藥，可采用大劑量維生素B類及煙酸、復方丹參、硫酸鋅等進行輔助治療。異煙肼也可引起頭痛、失眠及肢體末端感覺異常、麻木等表現(xiàn)?？刹捎镁S生素B6(100～200 mg/d)和多種維生素進行治療。

4.變態(tài)反應：抗結(jié)核藥品FDC中各種抗結(jié)核藥品均可引起變態(tài)反應。主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、腹瀉、發(fā)熱等。輕度反應者，如皮膚瘙癢，可密切觀察，暫不停用抗結(jié)核藥品FDC，并給予對癥、抗過敏治療。嚴重反應者，如高熱、大皰類皮炎等，應立即停止使用抗結(jié)核藥品FDC，并采用糖皮質(zhì)激素等進行治療。

5.血液系統(tǒng)損害：抗結(jié)核藥品FDC中可引起血液系統(tǒng)損害的主要藥品是利福平、異煙肼。臨床表現(xiàn)為粒細胞減少、貧血、血小板減少，以及出、凝血時間和凝血酶原時間延長。臨床應注重早期發(fā)現(xiàn)，根據(jù)具體情況給予鯊肝醇、利血生、鐵劑、維生素B12、葉酸、維生素C等進行輔助治療。

6.骨關節(jié)損害：抗結(jié)核藥品FDC中可引起骨關節(jié)損害的主要藥品為吡嗪酰胺。臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥，可出現(xiàn)痛風樣關節(jié)痛和(或)功能障礙。應調(diào)整患者飲食，不食用引起尿酸增高的食物，并且給予對癥治療，必要時停藥。

(四)合理進行治療方案的調(diào)整

患者在使用抗結(jié)核藥品FDC進行抗結(jié)核治療過程中，發(fā)生嚴重藥品不良反應而不能使用FDC繼續(xù)治療者，或在治療前因臟器功能障礙而不能耐受抗結(jié)核藥品FDC治療者，需及時合理地使用散裝抗結(jié)核藥品對治療方案進行調(diào)整。

1.治療方案調(diào)整指征：(1)頭痛、末梢神經(jīng)炎，癥狀輕但經(jīng)對癥治療不好轉(zhuǎn)；癥狀較重或服藥過程中出現(xiàn)癲癇癥狀發(fā)作時。(2)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，超過3倍ULN時,應及時停用全部抗結(jié)核藥品，待肝功能恢復后，調(diào)整方案或重新治療。(3)出現(xiàn)嚴重過敏反應，如過敏性休克、喉頭水腫、氣道阻塞、大皰類皮炎等，應及時停用全部抗結(jié)核藥品，立即住院治療，調(diào)換抗結(jié)核藥品。(4)胃腸道反應，可將藥品分次服用及給予對癥治療，仍不緩解或出現(xiàn)嚴重反應者，應停用并更改治療方案。(5)出現(xiàn)視力損害癥狀應進行眼科檢查，若確定為鹽酸乙胺丁醇引起的視力損害，應及時更換。(6)出現(xiàn)關節(jié)疼痛，經(jīng)對癥治療未見好轉(zhuǎn)者或癥狀嚴重者，應調(diào)整抗結(jié)核藥品治療方案。

2.抗結(jié)核藥品治療方案調(diào)整的原則：(1)保證調(diào)整后治療方案的有效性。(2)原則上在一線抗結(jié)核藥品范圍內(nèi)進行調(diào)整，盡量避免使用二線抗結(jié)核藥品。(3)新調(diào)整方案的療程應根據(jù)結(jié)核病治療原則及療效確定。

(五)使用抗結(jié)核藥品FDC的注意事項

1.治療前和治療中應注意治療的禁忌證：(1)對利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇或任何輔料過敏者。(2)用藥前肝功能異常者、膽管梗阻者、3個月以內(nèi)孕婦、痛風患者、精神疾患及癲癇患者、糖尿病有眼底病變者、卟啉病患者。(3)嚴重腎功能不全患者。

2.特殊人群行抗結(jié)核藥品治療時的管理：(1)使用抗結(jié)核藥品FDC治療遇見有視力方面缺陷的患者時，建議在開始使用和使用過程中對患者定期做眼部檢查，包括分辨力、顏色辨別和視野的檢查。在治療期間若出現(xiàn)視力受損應停止繼續(xù)使用。(2)孕婦及哺乳期婦女用藥。禁用于妊娠前3個月的孕婦。利福平能透過胎盤，在妊娠期的最后幾周使用利福平能導致母體和新生兒發(fā)生產(chǎn)后出血，因此推薦在妊娠期的最后1個月，母體及分娩后的新生兒口服維生素K。由于異煙肼對胎兒可能產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，妊娠期間需要補充維生素B6。利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇均能進入乳汁，服藥期間建議不要進行哺乳。(3)我國抗結(jié)核藥品FDC為成人患者劑型，不適宜用于兒童結(jié)核病患者的治療。(4)65歲以上老年患者應按腎功能檢測情況調(diào)整用量。

3.注意藥品及藥品與食品之間的相互作用：(1)抗酸藥能降低利福平、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇的生物利用度。為避免此種情況的發(fā)生，應當在服用抗酸藥前至少1 h服用抗結(jié)核藥品FDC。(2)利福平和異煙肼可以對一些藥品產(chǎn)生拮抗作用，如：苯妥英、華法林和茶堿類藥品。(3)利福平有酶誘導作用，不宜與下列藥品同時使用：奈韋拉平、辛伐他汀、口服避孕藥和利托那韋。(4)異煙肼可能會抑制單胺氧化酶和雙胺氧化酶。食用含酪氨酸(如奶酪、紅酒)或者含組氨酸(如金槍魚)的食品可能會引起頭痛、心悸、潮紅等癥狀。

七、抗結(jié)核藥品FDC需求量的測算及庫房管理

(一)抗結(jié)核藥品FDC需求量的測算

為保證抗結(jié)核藥品FDC持續(xù)不間斷的供應，降低出現(xiàn)過期失效的風險，每年度應根據(jù)患者登記情況，進行藥品需求量的測算，及時開展藥品招標、采購、運輸、儲存等工作。在藥品需求量測算工作中，要包括抗結(jié)核藥品FDC和散裝抗結(jié)核藥品兩部分?？菇Y(jié)核藥品FDC年度藥品需求測算方法主要有2種：消耗量測算法和患者數(shù)量測算法[24]。

1.消耗量測算法：消耗量測算法是根據(jù)以往藥品消耗情況，預測下一年度藥品需求的方法。該方法需要有既往準確的藥品消耗信息，同時當?shù)鼗颊甙l(fā)現(xiàn)數(shù)量平穩(wěn)，否則測算的藥品需求量將與實際有較大出入。

測算公式：需求量=(平均月消耗量×12+平均月消耗量×12×25%)-現(xiàn)有庫存量。注：公式中12指全年12個月，25%為增加的緩沖庫存率。

2.患者數(shù)量測算法：分別以抗結(jié)核藥品FDC與散裝藥品進行測算。

1)抗結(jié)核藥品FDC需求量：根據(jù)估算當年肺結(jié)核患者登記總例數(shù)和當?shù)鼗颊咂骄w質(zhì)量，測算抗結(jié)核藥品FDC的需求量。

H-R-Z-E需求量=(n×60×每日服藥片數(shù)+n1×γ1×30×每日服藥片數(shù))-現(xiàn)有庫存量。注：公式中n為患者總例數(shù)；n1為病原學陽性患者例數(shù)；γ1為病原學陽性患者2個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)的比率，按15%計算；“60”為強化期服藥次數(shù)；“30”為涂陽患者2個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)患者增加1個月強化期的服藥次數(shù)；“服藥片數(shù)”按照體質(zhì)量55 kg計算。

H-R需求量=(n1×120×每日服藥片數(shù)+n2×300×每日服藥片數(shù))-現(xiàn)有庫存量。注：公式中n1為普通肺結(jié)核患者例數(shù)，占患者總例數(shù)的80%；n2為結(jié)核性胸膜炎加其他肺結(jié)核或并發(fā)疾病患者例數(shù)，約占患者總例數(shù)的20%；“120”為普通肺結(jié)核患者繼續(xù)期服藥次數(shù)；“300”為結(jié)核性胸膜炎和其他肺結(jié)核患者繼續(xù)期的服藥次數(shù)?！胺幤瑪?shù)”按照體質(zhì)量55 kg計算。

2)散裝藥品需求量：(1)鹽酸乙胺丁醇。鹽酸乙胺丁醇需求量=(n1×替換FDC使用散裝藥品治療的患者比率×60×每日服藥片數(shù)+n2×300×每日服藥片數(shù))-現(xiàn)有庫存量。注：公式中n1為普通肺結(jié)核患者例數(shù)，約占患者總例數(shù)的80%；n2為結(jié)核性胸膜炎加其他肺結(jié)核類型或并發(fā)疾病患者例數(shù)，約占總患者例數(shù)的20%。替換FDC使用散裝藥品治療的患者占比約為5%?！胺幤瑪?shù)”按照體質(zhì)量55 kg計算。(2)其他散裝藥品(指除鹽酸乙胺丁醇外的藥品)。其他散裝藥品的需求量=預計發(fā)現(xiàn)患者例數(shù)×替換FDC使用散裝藥品治療的患者比率×用藥時間×每日服藥片數(shù)-現(xiàn)有庫存量。

(二)藥品庫房管理

藥品在庫房儲存中，應保存在適宜的溫度和濕度下，根據(jù)2015年版《中國藥典》(二部)關于藥品儲藏條件的規(guī)定，抗結(jié)核藥品的儲藏條件見表6。

表6 抗結(jié)核藥品貯藏條件參考表

(三)庫存控制

庫存控制，是指合理控制庫存藥品數(shù)量，在保證藥品持續(xù)不間斷供應的前提下，避免藥品的過期浪費，降低藥品儲存、申領和調(diào)劑所需的費用。

各級疾病預防控制機構與結(jié)核病定點醫(yī)療機構要建立溝通機制，及時通報結(jié)核病定點醫(yī)療機構肺結(jié)核患者的登記治療情況；各結(jié)核病定點醫(yī)療機構要建立藥品庫存預警機制，根據(jù)本地區(qū)患者發(fā)現(xiàn)水平、到上級單位領藥所需時間(運輸時間)和費用等因素，合理設置本單位藥品供應周期、最大庫存量和最小庫存量，確保不間斷地提供藥品供應，同時確保藥品的正確使用和管理。

執(zhí)筆者102206 北京，中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心(周林)；101149 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院(陸宇)

參與討論與撰寫本共識的單位與作者如下(排名不分先后) 102206北京，中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心(陳明亭、劉二勇、王倪)；510630廣州，廣東省結(jié)核病控制中心(鐘球)；101149首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院(馬玙、陳效友、高孟秋、初乃惠)；100700北京，中國中醫(yī)科學院(馬艷)；200051上海市疾病預防控制中心(沈鑫)；200433 同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院(肖和平、沙巍)；200040上海，復旦大學附屬華山醫(yī)院(張文宏)；201508上海市公共衛(wèi)生臨床中心(盧水華)；310051杭州，浙江省疾病預防控制中心(王曉萌)；210009南京，江蘇省疾病預防控制中心(陸偉、竺麗梅)；410013長沙，湖南省結(jié)核病防治所(白麗瓊)；710048西安，陜西省結(jié)核病防治研究所(張?zhí)烊A)；400050重慶市結(jié)核病防治所(胡代玉)；350001福州，福建省疾病預防控制中心(林淑芳)；650022昆明，云南省疾病預防控制中心(許琳)；110005 沈陽，遼寧省疾病預防控制中心(蔣軼文)；518000深圳市慢性病防治中心(余衛(wèi)業(yè)、譚衛(wèi)國)；518112深圳市第三人民醫(yī)院(鄧國防、李國保)；230000合肥，安徽省胸科醫(yī)院(王華)；330006南昌，江西省胸科醫(yī)院(宗佩蘭)；050048石家莊，河北省胸科醫(yī)院(謝蘭品)；545005柳州，廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院(劉愛梅)；710100西安市胸科醫(yī)院(黨麗云)；215007蘇州市第五人民醫(yī)院(吳妹英)；550002貴陽市公共衛(wèi)生救治中心(蔡翠)；400036重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心(嚴曉峰)；116200大連市結(jié)核病醫(yī)院(路希維)；610066成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心(吳桂輝)；830000烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)第六人民醫(yī)院(關文龍)；650041昆明市第三人民醫(yī)院(李明武)

指導專家馬玙 成詩明