趙婕 劉學(xué)軍 李丹 崔淼

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，太原030001

COPD 是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆?；驓怏w引起的氣道和/或肺泡異常所導(dǎo)致[1]。COPD 現(xiàn)居全球死亡原因的第4位，預(yù)測到2020年將成為第3大死亡病因[2]。尤其在老年人中發(fā)病率高，有研究發(fā)現(xiàn)世界上超過12%的人口患有COPD，其中年齡在60歲以上的占21.8%[3-4]。COPD 不僅是肺部的問題，更是一種全身性疾病，可出現(xiàn)多系統(tǒng)合并癥。COPD 合并癥與并發(fā)癥的概念是不同的，前者可以在COPD早期肺功能正常時出現(xiàn)。COPD 合并心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)極為常見，已成為COPD 患者最重要的死亡原因[5]，常見的包括缺血性心肌病、心力衰竭、心房顫動、高血壓病等[6-7]?？梢姡珻OPD 的治療不能只關(guān)注呼吸道和肺部，需要在早期兼顧CVD 等合并癥。目前臨床上治療COPD合并CVD 的藥物中最具有爭議的是β受體阻滯劑。β受體阻滯劑是治療CVD 的一線用藥，可以降低并發(fā)癥和死亡率[8-9]。由于擔(dān)心其誘發(fā)支氣管痙攣、增加氣道阻力，β受體阻滯劑一直被禁用于COPD。但近年來，越來越多的研究表明，β受體阻滯劑對COPD 患者的肺功能無明顯影響，且顯著改善患者惡化及死亡風(fēng)險[10-43]。

β受體阻滯劑在阻塞性氣道疾病患者中使用的競爭優(yōu)勢和風(fēng)險一直是一個值得爭論的話題。本篇meta分析的目的通過綜合評估β 受體阻滯劑對COPD 合并CVD 患者肺功能、急性加重再住院率及死亡率的影響，以期為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PUBMED (1945年至2019年10月)、MEDLINE (1966年至2019年10月)等外文數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng) (1979 年至2019年10 月)、萬 方 (1998 年 至2019 年10 月)等中文數(shù)據(jù)庫等。英文檢索詞：β-adrenoceptor blockers、Metoprolol、Bisoprolol、Chronic obstuctive pulmonary Disease、 COPD、 Cardiovascular Disease、CVD、Ischemic heart disease、Coronary heart disease、heart failure等；中文檢索詞：β受體阻滯劑、美托洛爾、比索洛爾、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病、缺血性心臟病、冠心病、心力衰竭等。收集研究β 受體阻滯劑治療COPD 合并CVD 患者對于肺功能、急性加重再住院、死亡率的影響等相關(guān)文獻。

1.2 納入標準及排除標準 納入標準：(1)研究對象為COPD 合并CVD 患者，但不排除單純COPD 患者；(2)研究方法包括隨機對照實驗與觀察性研究；(3)文獻中明確提供樣本量；(4)文獻中提供研究對象基線水平第1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/FVC及FEV1%pred，并明確提供應(yīng)用β受體阻滯劑治療后FEV1%pred 及FEV1/FVC；(5)試驗組在使用β受體阻滯劑，對照組接受常規(guī)治療或未給予干預(yù)。排除標準：(1)綜述、病例報道、僅有摘要的文獻； (2)未公開發(fā)表的文獻；(3)重復(fù)文獻； (4)提供數(shù)據(jù)不足、信息過少文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

1.3.1 數(shù)據(jù)提取 兩名審稿人對所選文獻進行全面審閱，比較結(jié)果，通過討論解決分歧。數(shù)據(jù)提取表中包括的研究特征有：作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、研究人群年齡 (平均或范圍)、研究設(shè)計、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。

1.3.2 質(zhì)量評價 采用Cochrane評價手冊評價隨機對照試驗，評價標準從序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完全結(jié)局資料、選擇性結(jié)局報告等6個領(lǐng)域進行。觀察性研究的評價工具為紐卡斯爾-渥太華量表，共有3大部分：研究人群選擇，可比性，暴露評價或結(jié)果評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用STATA 12.0軟件進行meta分析，療效中定量資料肺功能FEV1%pred、FEV1/FVC 采用加權(quán)均數(shù)差 (weighted mean difference，WMD)及其95%CI 作為效應(yīng)統(tǒng)計量；定性資料急性加重再住院率及死亡率采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI 作為效應(yīng)統(tǒng)計量。先對納入資料采用Q 檢驗進行異質(zhì)性檢驗。若同質(zhì)(P ＞0.05)，則使用固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)(P ≤0.05)，則使用隨機效應(yīng)模型。為評價發(fā)表偏移，分別采用漏斗圖及Egger檢驗，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果和納入研究特征 根據(jù)制訂的檢索策略初步檢索文獻4 733篇。通過閱讀文獻標題，排除重復(fù)及不符合檢索策略等文獻，剩余366篇。閱讀摘要，排除綜述、病例報道等230篇。仔細閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻 (圖1)。最終納入34篇文獻[10-43]，其中英文文獻18篇，中文文獻16篇；隨機對照研究17篇，回顧性隊列研究17篇；標本量1 415 791例，試驗組352 626例，對照組1 062 634例。納入文獻中有一篇未提供試驗組及對照組例數(shù)(表1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 meta分析

2.2.1 β受體阻滯劑對肺功能的影響

2.2.1.1 β受體阻滯劑對FEV1%pred的影響 共納入文獻16篇，其中15篇為隨機對照研究。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=98.2%，P ＜0.001，研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。FEV1%pred于治療組使用β受體阻滯劑治療前后的變化量與對照組變化量的差值合并值WMD=0.97，95%CI：0.10～1.84，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.029，Z=2.18)。見表2、圖2。2.2.1.2 β受體阻滯劑對FEV1/FVC 的影響 共納入文獻12篇，其中11篇為隨機對照研究。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=99.2%，P ＜0.001，研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。FEV1/FVC于治療組使用β受體阻滯劑治療前后的變化量與對照組變化量的差值合并值WMD=-0.14，95%CI：-1.47～1.18，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P =0.833，Z =0.21)。見表2、圖3。

2.3 β受體阻滯劑對COPD 患者死亡率的影響 共納入文獻19 篇，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=98.7%，P ＜0.001，研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。使用β受體阻滯劑治療后發(fā)生死亡的風(fēng)險較對照組低 (OR =0.65，95%CI：0.51～0.83)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.001，Z =3.48)。見表2、圖4。

2.4 β受體阻滯劑對COPD 患者急性加重再住院率的影響 共納入文獻9 篇，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=98.5%，P ＜0.001，研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。使用β受體阻滯劑治療后發(fā)生急性加重再住院的風(fēng)險較對照組低 (OR =-0.64，95%CI：0.43～0.97)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P =0.037，Z =0.004)。見表2、圖5。

2.5 亞組分析 為排除本研究的異質(zhì)性及評估不同β受體阻滯劑和療程的影響，進行亞組分析，均存在異質(zhì)性 (P ＜0.1，I2＞50%)使用隨機效應(yīng)模型。

2.5.1 不同藥物影響 美托洛爾治療前后FEV1%pred變化量與對照組變化量的差值合并值WMD=1.48，95%CI：0.48～2.48，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z =2.89，P =0.004)。美托洛爾對FEV1/FVC以及比索洛爾對肺功能的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表3、4。

2.5.2 不同療程影響 應(yīng)用β受體阻滯劑療程＞1年發(fā)生死亡的風(fēng)險降低 (OR =0.62，95%CI：0.47～0.83)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.26，P =0.001)。β受體阻滯劑療程≤1年發(fā)生急性加重再住院的風(fēng)險降低 (OR =0.35，95%CI：0.14～0.91)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z =2.16，P =0.030)。療程≤1年對死亡率、＞1年對急性加重再住院率以及療程對肺功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P 值均＞0.05)。見表3～6。

2.6 發(fā)表偏倚控制 結(jié)合Egger檢驗結(jié)果，表明發(fā)表偏移得到了有效控制。

3 討論

COPD 是公共衛(wèi)生領(lǐng)域日益關(guān)注的問題，也是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，尤其在老年人群中。COPD 合并癥嚴重影響了疾病的治療和預(yù)后，應(yīng)引起人們的足夠重視。而CVD 是COPD 的最主要合并癥之一，嚴重影響COPD 患者整體疾病病程和病情嚴重程度[1]。β受體阻滯劑自20 世紀60年代由詹姆斯布萊克爵士開發(fā)以來，一直被用于治療高血壓和心絞痛等CVD[44]。COPD 管理策略指出，即使在重度COPD 患者中，選擇性β1受體阻滯劑的益處明顯超過了與治療相關(guān)的任何潛在風(fēng)險[45]。盡管如此，臨床醫(yī)師出于對其不良反應(yīng)的顧慮，不愿使用β受體阻滯劑，或使用的劑量根本不足[19，46]。目前許多證據(jù)表明，β受體阻滯劑治療COPD 患者的獲益遠遠大于風(fēng)險。但β受體阻滯劑治療COPD 患者的潛在機制尚不明確，一方面β受體阻滯劑具有明顯的心臟保護作用，可通過減弱交感神經(jīng)興奮，減慢心率，降低總死亡率[47]；另一方面也可能對呼吸道的病理性發(fā)作具有益處[8]。

表1 納入研究特征表

表2 β受體阻滯劑對功能、死亡率、急性加重再住院率影響的meta分析結(jié)果

本篇meta分析合并了有關(guān)COPD 患者中使用β受體阻滯劑的34篇隨機對照研究及回顧性隊列研究，結(jié)果顯示應(yīng)用β 受體阻滯劑治療前后FEV1%pred變化量與對照組變化量的差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而FEV1/FVC的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析證明β受體阻滯劑對COPD 患者肺功能無不良影響，甚至表現(xiàn)為改善肺功能 (FEV1%pred)。此外，使用β受體阻滯劑可顯著降低死亡率以及急性加重再住院率。在亞組分析中，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性證據(jù)。美托洛爾及比索洛爾均對COPD患者肺功能無不良影響，美托洛爾甚至可以改善患者肺功能(FEV1%pred)。但此結(jié)論尚不能確定，仍需要大量的臨床藥學(xué)研究評估。β受體阻滯劑療程＞1年死亡率降低更顯著，療程＜1年急性加重再住院率改善更明顯。但該組納入文獻量少，所得結(jié)論不具代表性。雖然多項指南[3，45]均建議使用β受體阻滯劑治療COPD 合并CVD，而事實上缺乏具體用藥方案，這需要我們注意把握時機和劑量，注重個體化原則，同時更需要周密的臨床試驗研究指導(dǎo)。

圖2 β受體阻滯劑對COPD合并CVD患者FEV 1%pred影響的森林圖

圖3 β受體阻滯劑對COPD合并CVD患者FEV 1/FVC影響的森林圖

圖4 β受體阻滯劑對COPD合并心血管疾病患者死亡率影響的森林圖

圖5 β受體阻滯劑對COPD合并心血管疾病患者急性加重再住院率影響的森林圖

表3 不同劑型和療程對FEV 1%pred影響的meta分析結(jié)果

表4 不同劑型和療程對FEV1/FVC影響的meta分析結(jié)果

表5 不同療程對死亡率的meta分析結(jié)果

表6 不同療程對急性加重再住院率影響的meta分析結(jié)果

迄今為止許多研究均支持本篇meta的結(jié)果，2018年發(fā)表在Chest的一項隊列研究[48]認為β受體阻滯劑基線治療對中度至重度COPD 患者的肺功能、總體呼吸狀態(tài)等沒有影響。同樣有薈萃分析[49]的結(jié)果證實，在COPD 患者中使用β受體阻滯劑不僅可以降低總體死亡風(fēng)險，而且可以降低COPD 惡化風(fēng)險。大量的研究結(jié)果支持在COPD合并CVD 患者中使用β受體阻滯劑。但近期發(fā)表在新英格蘭雜志的一篇研究表明[50]，美托洛爾與安慰劑組相比并不能減少COPD 急性加重，反而會增加其急性加重住院風(fēng)險。這似乎符合β受體阻滯劑對于COPD 理論上的不良影響，但這樣的結(jié)果只占一少部分，且急性加重與死亡風(fēng)險受各方面潛在因素的影響?？梢姡M管大量研究表明β受體阻滯劑對于COPD 患者的益處，仍需要足夠說服力的隨機試驗來作為支撐。

本篇meta分析的局限性與大多數(shù)meta分析局限性相似，包括：(1)本分析僅報告了已發(fā)表的文獻，可能出現(xiàn)發(fā)表偏移。(2)本篇meta分析的任何研究未能提供年齡、性別、β受體阻滯劑劑量、具體心血管合并癥下相關(guān)數(shù)據(jù)，本分析存在異質(zhì)性。(3)納入文獻數(shù)量及樣本量有限，觀察指標及研究分布不均勻，國內(nèi)文獻提供死亡率與急性加重再入院率少；國外文獻提供肺功能指標少，且多為觀察性研究，亦未能詳細描述研究方法。

綜上所述，β 受體阻滯劑治療COPD 合并CVD 對于肺功能 (FEV1%pred、FEV1/FVC)無不良影響，可以降低患者急性加重再住院率及死亡率，改善疾病的病情及預(yù)后。受各方面局限性的限制，當前需要更多高質(zhì)量大樣本的臨床隨機研究來進一步驗證上述結(jié)論。β受體阻滯劑極可能是解決COPD 合并CVD 的復(fù)合風(fēng)險的重要一環(huán)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突