陳 超 招建華 卓文燕 張 潔

珠海市人民醫(yī)院(暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院)，廣東 珠海 519000

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常見(jiàn)的癡呆類型，患病率和發(fā)病率逐年上升，并已成為缺血性心臟病、慢性阻塞性肺病、腦出血和缺血性卒中后的第五位死亡原因，醫(yī)療和社會(huì)負(fù)擔(dān)沉重[1]。早期診斷、早期干預(yù)可有效減緩AD的病程進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量[2]。AD的臨床識(shí)別曾長(zhǎng)期依賴于排除性診斷，敏感性和特異性不高。目前一些腦脊液、血液和影像學(xué)標(biāo)志已被用于幫助診斷AD[3-4]，如β淀粉樣蛋白1-40(Aβ1-40)、β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)、tau蛋白(Tau)和磷酸化tau(Ptau)蛋白等腦脊液和血液標(biāo)記，雖然敏感性好，但由于檢測(cè)方法不同，且受AD有關(guān)危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥等影響較大，導(dǎo)致檢測(cè)的特異度不足[5]；AD的CT和MRI表現(xiàn)亦無(wú)特異性，因此也主要用于排除其他疾病。研究表明，18F-FDG PET可顯示AD患者大腦皮質(zhì)持續(xù)進(jìn)展的低代謝變化部位及范圍，而且檢出發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前的AD病理生理更有優(yōu)勢(shì)，能為臨床診斷不典型或者早期AD提供有力的依據(jù)，因此已被列入新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。本文應(yīng)用18F-FDG PET腦顯像檢測(cè)一組AD患者，以了解AD不同臨床階段的PET成像特征，認(rèn)識(shí)PET顯像評(píng)估AD病情的價(jià)值。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象2017—2019年珠海市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院診斷的AD患者(AD 組)和健康對(duì)照(HC 組)。所有受試者的貧血三項(xiàng)、甲狀腺功能七項(xiàng)、術(shù)前八項(xiàng)結(jié)果無(wú)異常；并完成顱腦MR檢查。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核。

AD 組符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版關(guān)于AD的規(guī)定，同時(shí)符合美國(guó)神經(jīng)病、語(yǔ)言障礙、卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NINCDS-ADRDA)中的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，年齡≥18歲，初中及以上文化。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腦血管病病史；或腦CT/MRI顯示多發(fā)性梗死病灶；(2)患有高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥；(3)起病早期有癲癇發(fā)作或步態(tài)異常；(4)長(zhǎng)期使用影響認(rèn)知功能的藥物；(5)有嚴(yán)重的心、肝、腎、肺疾病者。

HC組年齡≥18歲，無(wú)記憶障礙主訴，初中及以上文化，MMSE≥28分，顱腦MR檢查無(wú)特異性改變，排除標(biāo)準(zhǔn)同AD 組的標(biāo)準(zhǔn)。

AD 組患者10 例，年齡(68.50±7.31)歲，包括輕度3 例，其中男1例，女2例，病程3～5 a，MMSE得分22～23分；中度4例，男2例，女2例，病程5～8 a，MMSE得分12～19分；重度3例，男2例，女1例，病程8～11 a，MMSE得分6～9分。NC 組10 例，男7 例，女3 例，年齡(65.15±5.80)歲，MMSE 評(píng)分27～30分。

1．2AD嚴(yán)重程度采用MMSE得分劃分嚴(yán)重程度，評(píng)分由1名熟練的神經(jīng)科醫(yī)生完成，輕度21～26 分，中度11～20分，重度0～10分。

1．3PET檢查和影像評(píng)估由1名熟練的PET診斷醫(yī)師完成。受檢者在PET檢查前12 h 內(nèi)禁食及含葡萄糖的液體，避免注射含葡萄糖的藥物并安靜休息。肘靜脈注射18F-FDG 740 MBq，40 min 后行PET 腦靜態(tài)顯像，PET掃描參數(shù)：3D模式采集并采用FBP 法圖像重建，顯示視野30 cm，矩陣256×256，并應(yīng)用腦功能分析軟件SPM8對(duì)圖像進(jìn)行預(yù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；按SPM8程序化PET模板進(jìn)行圖像歸一化處理，用10 mm×10 mm×10 mm的最大半高寬(FWHM)對(duì)圖像進(jìn)行強(qiáng)度歸一化處理，最終目標(biāo)圖像為矩陣128×128×63，體素為2 mm×2 mm×2 mm。進(jìn)一步選取AD病理生理改變具有代表性的腦功能區(qū)：雙側(cè)后扣帶回、楔前葉、頂葉、顳葉、海馬、額葉、枕葉[8-9]作為感興趣區(qū)，因AD患者小腦受累不明顯，故用作參照腦區(qū)來(lái)校正個(gè)體FDG代謝差異。以顱腦CT為解剖指導(dǎo)選取上述腦葉感興趣區(qū)，測(cè)量并通過(guò)系統(tǒng)自帶軟件計(jì)算得出FDG的單位體積平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value，SUV)，然后計(jì)算得到該腦葉與同側(cè)小腦的平均SUV比值即SUVR。

2 結(jié)果

2．1PET圖像視覺(jué)分析健康對(duì)照組腦PET顯像特點(diǎn)為大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下FDG分布基本正常對(duì)稱(圖1)。AD 組顯像特點(diǎn)為后扣帶回、雙側(cè)頂下小葉、雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)額葉都有代謝減低；不同嚴(yán)重程度的AD 患者FDG PET 顯像特點(diǎn)為：輕度患者的后扣帶回及雙側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)的FDG 攝取降低且不對(duì)稱，中度患者除了后扣帶回、雙側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)之外、亦可見(jiàn)海馬及額葉皮質(zhì)葡萄糖代謝減低明顯，雙側(cè)對(duì)稱(圖2)，重度者的全皮質(zhì)代謝廣泛降低，但小腦、基底節(jié)代謝不受影響(圖3)。

2．2SUVR值計(jì)算16個(gè)相關(guān)感興趣區(qū)(ROIs)的SUVR，與NC組比較，AD患者的楔前葉、后扣帶回、顳葉、頂葉、額葉均出現(xiàn)代謝差異(P<0.01)，枕葉、基底節(jié)區(qū)則未見(jiàn)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 AD組與對(duì)照組各腦葉SUVR值比較

圖1 正常對(duì)照組：女性，68歲，高中文化，MMSE評(píng)分30分。大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下核團(tuán)放射性分布基本均勻、對(duì)稱，后扣帶回皮質(zhì)代謝水平與其他腦區(qū)比較活躍Figure 1 Normal control group：female，68 years old，high school education，MMSE score 30.The distribution of radioactivity in the cerebral cortex and subcortical nuclei is basically even and symmetrical，and the metabolic level of the posterior cingulate gyrus is more active than other brain regions

圖2 女性，75歲，高中文化水平，MMSE評(píng)分21分，輕度AD，PET可見(jiàn)后扣帶回，雙側(cè)顳頂葉代謝減低Figure 2 Female，75 years old，high school education，MMSE score 21，mild AD，posterior cingulate gyrus can be seen on PET，and bilateral temporal and parietal metabolism decreased

圖3 男性，68歲，高中文化水平，MMSE評(píng)分10分，重度AD，PET可見(jiàn)后扣帶回、顳頂聯(lián)合區(qū)、顳葉和海馬代謝降低之外，額葉的代謝也有明顯降低Figure 3 Male，68 years old，high school education level，MMSE score of 10，severe AD，PET shows that the metabolism of the posterior cingulate gyrus，temporoparietal area，temporal lobe and hippocampus is reduced，and the metabolism of the frontal lobe is also significantly reduced

3 討論

PET能敏感反映AD的病理生理，已被用以協(xié)助診斷AD，具有其他生物學(xué)標(biāo)志不可替代的作用[10]。應(yīng)用高特異性示蹤劑對(duì)AD特征性病理改變進(jìn)行顯像研究，能直觀、靈敏、特異性地反映腦代謝的改變，從而評(píng)價(jià)AD病情變化，幫助準(zhǔn)確、全面的早期診斷AD，提高對(duì)于臨床表型易混淆或不典型的患者的檢出率，利于進(jìn)行早期治療[11]。BRAAK等[10]將AD的病理分為Ⅰ～Ⅵ期[12]，Ⅰ～Ⅱ期不存在任何認(rèn)知障礙，輕度認(rèn)知障礙通常出現(xiàn)于Ⅲ～Ⅳ期，臨床明確診斷的癡呆即Ⅴ～Ⅵ期，分期增加與疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度平行。本文納入均為臨床診斷的AD，屬于BraakⅤ～Ⅵ期[13-14]，按MMSE評(píng)分劃分不同嚴(yán)重程度進(jìn)行18F-FDG PET腦顯像檢測(cè)。目前臨床PET腦顯像主要有三種模式，除FDG顯像之外，還有淀粉樣蛋白顯像和Tau蛋白顯像[15-17]，但淀粉樣蛋白顯像根據(jù)目前多項(xiàng)縱向研究顯示，多出現(xiàn)于AD早期，在疾病的各個(gè)階段濃度穩(wěn)定，不隨病程發(fā)展而降低[18-19]，而Tau蛋白顯像由于示蹤劑的安全性現(xiàn)階段尚存疑，臨床應(yīng)用極大受限。因?yàn)?8F-FDG是腦代謝的有效標(biāo)志物，可反映內(nèi)在突觸的活性。所以，本文選取利用FDG的單位體積SUV的數(shù)值來(lái)量化腦靜息時(shí)的活動(dòng)，借此表達(dá)相應(yīng)腦區(qū)谷氨酸能突觸信號(hào)傳遞水平，也即是腦組織功能，結(jié)果顯示輕度、中度和重度AD患者FDG代謝減低部位各有不同，累及的腦區(qū)范圍逐漸擴(kuò)大。在輕度AD，主要累及楔前葉、后扣帶回，隨著病程進(jìn)展，中度AD的腦代謝減低逐漸加重[20]，延及下頂葉、顳葉后外側(cè)部、海馬和顳葉內(nèi)側(cè)，重度AD患者往往全腦皮質(zhì)代謝均明顯減低。這些表明即使臨床階段的AD，腦的病理生理改變也因病情嚴(yán)重程度而不同，反映了病情的進(jìn)展。DUKART等[21]研究認(rèn)為海馬病變減退可以作為區(qū)別主觀認(rèn)知減退和癡呆(SCD或AD)的依據(jù)，而額葉病變與否可作為AD早期和中晚期病程進(jìn)展的區(qū)別點(diǎn)。但本文中AD患者的雙側(cè)海馬/小腦SUV 比值未見(jiàn)顯著性差異，原因與代償機(jī)制有關(guān)，海馬神經(jīng)元的變性誘發(fā)負(fù)反饋機(jī)制，也即是導(dǎo)致增加局部血流灌注以提高代謝水平，進(jìn)而提高代償功能，隨著病程進(jìn)展，內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮超過(guò)代償范圍，海馬區(qū)域血流灌注減低并代謝減退，隨即出現(xiàn)額葉的低代謝，在疾病晚期，往往出現(xiàn)全腦皮層功能代謝。CHETELAT等研究[22]也有同樣發(fā)現(xiàn)。其次，葡萄糖代謝可受到如β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、突觸失連接等多因素的影響而減低，當(dāng)AD達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，腦內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積往往已經(jīng)達(dá)到平臺(tái)期[23]，但FDG仍可隨著臨床表現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的不斷加重而出現(xiàn)代謝不斷降低，提示葡萄糖代謝結(jié)合Aβ顯像劑可共同探討AD的病理性變化過(guò)程[24]，目前尚缺乏兩種示蹤劑的聯(lián)合應(yīng)用和比對(duì)觀察，此有待于進(jìn)一步研究。同時(shí)，不排除納入樣本的不同也會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的差異。也有研究發(fā)現(xiàn)較之病情穩(wěn)定的AD患者，進(jìn)展迅速其基線FDG PET 顯像表現(xiàn)為皮質(zhì)代謝率降低更明顯，降低速度也快[25]，可作為疾病發(fā)展及預(yù)后的評(píng)價(jià)手段。

本文及其他多項(xiàng)研究顯示區(qū)分AD與其他類型癡呆的特征性表現(xiàn)在于AD的葡萄糖代謝降低主要位于后扣帶回、楔前葉、顳頂葉及海馬，而小腦、腦干、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)及皮質(zhì)下區(qū)域并不受影響[26]。當(dāng)出現(xiàn)額顳葉的代謝降低極為顯著，應(yīng)當(dāng)考慮額顳葉癡呆的可能，而除顳頂葉外，枕葉也出現(xiàn)明顯的代謝降低，則是路易體癡呆的有力證據(jù)[27-28]。

本文結(jié)果支持18F-FDG PET腦顯像能夠反映不同階段AD的病理生理，評(píng)價(jià)AD的嚴(yán)重程度，這可為臨床準(zhǔn)確識(shí)別AD，評(píng)估AD的病情進(jìn)展，以及制定治療策略提供重要的幫助。