趙喆，楊晟，桂琳，周生余，楊建良，秦燕，劉鵬，黃曉東，何小慧#

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1內(nèi)科，2放療科，北京 100021

鼻咽癌是中國南方常見的頭頸部惡性腫瘤，發(fā) 生于鼻咽黏膜上皮，具有獨(dú)特的流行病學(xué)特點(diǎn)、高危因素、生物學(xué)標(biāo)志物、臨床表現(xiàn)和預(yù)后相關(guān)因子[1-3]。鼻咽癌好發(fā)于30～60歲中年人，20歲以下青少年發(fā)病率極低[4]。關(guān)于青少年鼻咽癌的相關(guān)研究也很少，因此，目前青少年鼻咽癌的治療大多基于成年鼻咽癌的治療方法[5-6]，而缺乏針對(duì)青少年鼻咽癌患者的臨床表現(xiàn)、治療策略及療效評(píng)價(jià)的歸納和總結(jié)。本研究回顧性分析了近10年在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院診斷和治療的95例青少年鼻咽癌患者的性別和年齡分布、Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染狀況、臨床表現(xiàn)、病理類型和治療策略等，以評(píng)價(jià)其治療方式、療效及不良反應(yīng)，探討影響預(yù)后的因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月1日至2016年12月31日中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的青少年鼻咽癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤20歲；②病歷資料完整（包括一般資料、現(xiàn)病史、既往史、個(gè)人史、診斷、治療經(jīng)過等）；③經(jīng)鼻咽組織病理確診為鼻咽癌；④接受了規(guī)范的系統(tǒng)性治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①鼻咽部腫物，但病理不支持鼻咽原發(fā)惡性腫瘤；②因治療相關(guān)不良事件中斷治療的患者。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入95例青少年鼻咽癌患者，男68例，女27例；發(fā)病年齡9～20歲。

1.2 治療方法

同步放化療：放療采用調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），放療同時(shí)聯(lián)合化療，化療藥物使用最多為順鉑（每周40 mg/m2）。誘導(dǎo)化療：在放療前使用多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶或紫杉醇+順鉑等方案化療。放療：對(duì)鼻咽部及頸部淋巴結(jié)進(jìn)行放射線治療，多采用IMRT，放療劑量一般為 60～70 Gy（鼻咽）+50～60 Gy（頸部淋巴結(jié)）。靶向治療：采用西妥昔單抗或尼妥珠單抗治療。輔助化療：在手術(shù)切除腫瘤或放療后應(yīng)用的化療，采用以聯(lián)合順鉑為主的化療方案。手術(shù)：對(duì)頸部腫塊進(jìn)行局部切除，個(gè)別患者行鼻咽部腫物擴(kuò)大切除術(shù)。

1.3 隨訪方法

95例患者中失訪2例，隨訪率為97.9%；隨訪截至2019年12月31日，最長隨訪時(shí)間120個(gè)月。大部分患者能按要求定期門診復(fù)查，即治療結(jié)束后前2年每3個(gè)月復(fù)查1次，包括鼻咽鏡、體檢、血常規(guī)及EBV病毒等檢查，第3～5年每半年復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次，部分患者通過電話進(jìn)行隨訪。全面評(píng)估并記錄口干、頸部纖維化、視力和聽力下降等情況。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①收集青少年鼻咽癌患者的年齡、性別、病理類型等臨床特征。②依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumors version 1.1，RECIST 1.1）對(duì)95例青少年鼻咽癌患者不同一線治療模式的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR），腫瘤靶病灶完全消失，全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）短直徑必須減少至＜10 mm；部分緩解（partial response，PR），靶病灶直徑之和與基線水平相比減少≥30%；疾病進(jìn)展（disease progression，PD），整個(gè)研究過程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參考，直徑之和相對(duì)增加≥20%；此外，出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新發(fā)病灶也視為疾病進(jìn)展；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）為靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD水平，介于兩者之間。③按照美國國立癌癥中心的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute common terminology criteria adverse events version 3.0，NCICTCAE 3.0）評(píng)估化療中主要不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、肝腎功能損害、消化系統(tǒng)表現(xiàn)，及放療引起不良反應(yīng)，如長期的頸部纖維化、放射性皮炎等后遺癥。④收集青少年鼻咽癌患者的不同治療策略并分析不同治療策略的生存獲益，主要包括無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），指從診斷時(shí)間到進(jìn)展時(shí)間或死亡時(shí)間；總生存期（overall survival，OS），指從診斷至患者死亡或最后一次隨訪時(shí)間。⑤分析影響預(yù)后的相關(guān)因素；⑥統(tǒng)計(jì)并總結(jié)青少年鼻咽癌患者系統(tǒng)治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用Kaplan-Mier繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

95例青少年鼻咽癌患者中男68例，女27例；發(fā)病年齡9～20歲，中位年齡為15歲，其中9歲3例，10歲4例，11歲4例，12歲10例，13歲9例，14歲8例，15歲14例，16歲5例，17歲10例，18歲6例，19歲9例，20歲13例。初診時(shí)92例患者有詳細(xì)臨床癥狀記錄，包括以下一種或多種癥狀：頸部腫塊71例，頭痛56例，鼻塞53例，涕血46例，耳鳴40例，聽力下降40例，體重下降20例，張口受限17例，面部麻木11例，視力減退8例，吞咽困難6例，復(fù)視4例，口齒不清2例，上瞼下垂1例，其中47例以頸部腫塊為首發(fā)癥狀就診。95例患均為鱗狀細(xì)胞癌，其中6例患者分化程度不詳，其余未分化55例，低分化22例，中分化2例，分化型10例。依據(jù)1992年福州分期，共93例患者有明確的TNM分期，其中Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期21例，Ⅳ期71例，98.92%（92/93）的青少年鼻咽癌患者最初診斷時(shí)已為局部晚期（Ⅲ期）或晚期（Ⅳ期），其比例分別為22.58%（21/93）和76.34%（71/93）。90例青少年鼻咽癌患者具有明確T、N、M分期：T分期，T1期1例，T2期11例，T3期27例，T4期51例；N分期，N0期1例，N1期14例，N2期55例，N3期20例；初診時(shí)M分期，M0期82例，M1期8例。80例患者在確診時(shí)進(jìn)行了EBV檢測(cè)：EBV抗體陽性44例，抗體陰性36例，9例患者初診時(shí)EBV抗體陽性而在治療過程中轉(zhuǎn)為陰性，2例患者初診時(shí)EBV抗體陰性而在治療過程中轉(zhuǎn)為陽性。

2.2 治療模式

95例青少年鼻咽癌患者接受不同的一線治療模式，具體如下：同步放化療21例，誘導(dǎo)化療+同步放化療18例，誘導(dǎo)化療+放療10例，誘導(dǎo)化療+靶向治療+同步放化療7例，同步放化療+靶向治療6例，單純放療6例，放療+靶向治療5例，誘導(dǎo)化療+放療+靶向治療5例，同步放化療+輔助化療3例，放療+輔助化療2例，手術(shù)+放療2例，誘導(dǎo)化療+放療+輔助化療2例，單純手術(shù)2例，誘導(dǎo)化療+同步放化療+輔助化療2例，手術(shù)+誘導(dǎo)化療+放療+輔助化療1例，誘導(dǎo)化療+靶向治療+同步放化療+輔助化療1例；手術(shù)+誘導(dǎo)化療+放療+靶向治療+輔助化療1例，誘導(dǎo)化療+放療+靶向治療+輔助化療1例。

2.3 臨床療效

95例青少年鼻咽癌患者總OS為112.57個(gè)月（95% CI：105.70～119.40個(gè)月）（圖 1），總 PFS 為84.88個(gè)月（95% CI：73.72～96.04個(gè)月）（圖2）。納入患者樣本量≥3例的治療模式并比較分析其療效，結(jié)果顯示，同步放化療患者的CR率最高，為90.48%，中位PFS最長，達(dá)106.80個(gè)月（95% CI：89.10～124.50個(gè)月）；其次為誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療患者的中位PFS為[100.92個(gè)月（95% CI：85.58～116.26個(gè)月）]和單獨(dú)放療患者的中位PFS為[81.40個(gè)月（95% CI：37.67～125.43個(gè)月）]；而同步放化療聯(lián)合靶向治療、放療聯(lián)合靶向治療、同步放化療聯(lián)合輔助化療、誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療和靶向治療、誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療患者的中位PFS分別為70.23個(gè)月（95% CI：35.42～105.04個(gè)月）、69.32個(gè)月（95% CI：42.88～95.76個(gè)月）、47.33個(gè)月（95% CI：0～106.53個(gè)月）、26.17個(gè)月（95% CI：2.17～50.18個(gè)月）、23.66個(gè)月（95% CI：13.69～33.64個(gè)月），各組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）；而接受不同治療模式青少年鼻咽癌患者的OS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.115）（表1）。

2.4 預(yù)后情況

圖2 95例青少年鼻咽癌患者的PFS曲線

表1 青少年鼻咽癌患者一線治療結(jié)束后的臨床療效[n（%）]

本研究主要分析了T、N、M分期及EBV的變化對(duì)青少年鼻咽癌患者預(yù)后的影響。T分期中T1、T2期例數(shù)較少，將其合并作為 T1-2組，T3、T4期為 T3～4組，結(jié)果顯示，T1～2組患者的中位PFS為94.42個(gè)月，高于T3～4組患者的84.55個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.136，P=0.287）。N分期中，N0期只有1例，不具有統(tǒng)計(jì)意義，不納入研究，因此，本研究比較N1、N2、N3期患者的中位 PFS，結(jié)果顯示，N1、N2、N3期患者的中位PFS分別為112.87、87.73、63.55個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.762，P=0.034）。M分期中，M0期患者的中位PFS為90.73個(gè)月，高于M1期患者的45.34個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.325，P=0.021）。初診時(shí)EBV抗體陽性在治療過程中轉(zhuǎn)為陰性患者的中位PFS為98.93個(gè)月，高于EBV抗體持續(xù)陽性患者的69.70個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.776，P=0.378），初診時(shí)EBV抗體陰性在治療過程中轉(zhuǎn)為陽性患者的中位PFS為31.25個(gè)月，低于EBV抗體持續(xù)陰性患者的86.03個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.148，P=0.700）。

2.5 不良反應(yīng)

依據(jù)NCI-CTCAE 3.0評(píng)估青少年鼻咽癌患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)及長期并發(fā)癥，結(jié)果顯示，短期治療相關(guān)不良反應(yīng)主要包括疲勞88例、胃腸道反應(yīng)86例、骨髓抑制86例、脫發(fā)86例和肝功能不全22例等；長期并發(fā)癥主要包括口腔干燥癥88例、放射性黏膜炎87例、放射性皮炎85例、頸部纖維化63例、放射性咽炎和吞咽困難57例、甲狀腺功能減退癥54例、牙關(guān)緊閉8例、耳鳴7例和放射性齲齒4例等。

3 討論

青少年鼻咽癌患者的性別分布與成年患者類似，均好發(fā)于男性[7-8]；鼻咽癌整體人群的發(fā)病年齡分布為雙峰，第一個(gè)高峰為青少年鼻咽癌的好發(fā)年齡，多集中在14～16歲[4,9-10]，本研究數(shù)據(jù)顯示，青少年鼻咽癌發(fā)病中位年齡為15歲，與既往研究一致。鼻咽部的病理多為鱗狀細(xì)胞癌[8]，本研究數(shù)據(jù)顯示，95例患者病理類型為不同分化程度的鱗狀細(xì)胞癌，而95%為低分化或未分化，這可能與其中大多數(shù)患者就診時(shí)已是局部晚期或晚期相關(guān)，值得進(jìn)一步臨床探討。青少年鼻咽癌患者的臨床表現(xiàn)多是非特異性的，包括頸部腫塊、頭痛、鼻塞、涕血和耳鳴等[11]。非特異性的頸部腫塊是青少年鼻咽癌患者最常見的首發(fā)癥狀，早期易被忽視，也可能是大多數(shù)患者在確診時(shí)已成為局部晚期或晚期的原因之一。青少年鼻咽癌確診時(shí)的臨床分期較成年人確診時(shí)分期偏晚[7]，本研究數(shù)據(jù)亦顯示，99%的青少年鼻咽癌患者在就診時(shí)為局部晚期或晚期，接受了放化療的綜合治療。

目前，臨床對(duì)成年鼻咽癌患者已有標(biāo)準(zhǔn)的治療策略[12-14]，青少年鼻咽癌的治療主要是基于成年鼻咽癌的治療模式進(jìn)行。同步放化療聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療已成為局部晚期或晚期的鼻咽癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方式，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療可能是一種更為可行和有效的新模式[15]。多西他賽聯(lián)合順鉑及5-氟尿嘧啶（TPF方案）的誘導(dǎo)化療預(yù)計(jì)將被國際指南采用并添加到標(biāo)準(zhǔn)治療中[16-19]。轉(zhuǎn)移性晚期鼻咽癌患者的一線治療仍推薦包含鉑類藥物在內(nèi)的兩種或三種藥物聯(lián)合的全身化療[20]。本研究結(jié)果顯示，同步放化療是為局部晚期或晚期青少年鼻咽癌患者帶來了最長PFS獲益，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療、同步放化療聯(lián)合輔助化療、同步放化療聯(lián)合靶向治療較同步放化療均未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，可能誘導(dǎo)化療使患者錯(cuò)過了同步放化療的最佳時(shí)機(jī)，也有可能與誘導(dǎo)化療方案等有關(guān)；以及患者一般狀況下降使其難以耐受后續(xù)輔助化療，進(jìn)而影響了后續(xù)的生存獲益；靶向治療效果可能與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達(dá)狀態(tài)差異等相關(guān)。此外，本研究納入分析的樣本量有限，以及回顧性研究本身具有不可避免的偏倚，因此，適合青少年鼻咽癌的治療策略需要再進(jìn)一步臨床探究。

影響鼻咽癌療效的因素目前仍沒有達(dá)成共識(shí)。既往研究顯示，初診時(shí)臨床分期與患者預(yù)后相關(guān)[2]，本研究結(jié)果亦顯示，臨床N和M分期與青少年鼻咽癌患者的PFS相關(guān)，提示治療前應(yīng)對(duì)患者的具體分期進(jìn)行全面評(píng)估以指導(dǎo)預(yù)后。多項(xiàng)研究顯示，EBV感染與鼻咽癌的發(fā)病和預(yù)后相關(guān)[7,21-22]，本研究還對(duì)治療過程中EBV抗體的變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，結(jié)果顯示，EBV抗體的動(dòng)態(tài)變化可能會(huì)提示患者的長期生存獲益，但因樣本量有限，值得進(jìn)一步的研究證實(shí)。

放化療綜合治療也為青少年鼻咽癌患者帶來了很多不良反應(yīng)?；熛嚓P(guān)不良反應(yīng)多為1～2級(jí)的輕度反應(yīng)，并在化療結(jié)束后逐漸恢復(fù)。但放療性皮膚黏膜損傷、纖維化及甲狀腺等內(nèi)分泌器官的功能性損傷可能影響患者的長期生活質(zhì)量。因此，如何減輕治療相關(guān)的長期不良反應(yīng)是青少年鼻咽癌患者治療中應(yīng)該重視的問題。

青少年鼻咽癌患者就診時(shí)多已為局部晚期或晚期，但仍可通過放化療等的綜合治療取得較長的生存獲益。同步放化療為主的綜合治療是不可缺少的治療策略，而在同步放化療基礎(chǔ)上是否聯(lián)合誘導(dǎo)化療、輔助化療、甚至靶向治療仍需要進(jìn)一步的臨床探究。同時(shí)，如何在保證青少年鼻咽癌患者治療療效的基礎(chǔ)上減少甚至控制治療相關(guān)的不良反應(yīng)是值得繼續(xù)關(guān)注的問題。