楊明東

（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院藥劑科 浙江 杭州 310000）

隨著我國人口老齡化現(xiàn)象的出現(xiàn)，結(jié)核病患者的數(shù)量逐漸增加，這類患者多合并高血壓[1]。結(jié)核病合并高血壓的患者在治療上常存在一些問題，如抗結(jié)核藥與降血壓藥聯(lián)合使用時存在一些潛在的相互作用。筆者對1 例服用降壓藥的結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)血壓波動的案例進行分析討論，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1.病例介紹

患者，女，67 歲，體重55kg，因“間斷左側(cè)后背疼痛19月”入院。10 個月前診斷“結(jié)核性胸膜炎”，予利福平、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑抗結(jié)核治療。治療期間患者未規(guī)律口服抗結(jié)核藥，4 天前胸部超聲提示雙側(cè)胸腔積液，進一步診治入院。患者既往高血壓病史10 余年，血壓最高達190/110mmHg，未長期規(guī)律服藥治療，平時自測血壓在150/90mmHg 左右。患者既往青霉素過敏。入院診斷：①結(jié)核性胸膜炎；②高血壓（3 級，極高危）。

入院后完善相關檢查，予利福平0.45g qd+異煙肼300mg qd +乙胺丁醇0.75g qd+甲硝唑0.4g tid po 抗結(jié)核治療、氨氯地平5mg qd8 po 降血壓治療?；颊呷朐旱? 天到第7 天血壓控制不佳，血壓常波動于145 ～162/86 ～107mmHg（血壓波動具體情況見圖1）。醫(yī)生電話咨詢藥師，藥師進行了詳細的藥學問診，了解患者疾病史、用藥史等情況后，查詢相關資料，考慮利福平與氨氯地平存在藥物相互作用，影響降壓療效，建議將氨氯地平改為影響較小的替米沙坦40mg qd po，密切觀察患者血壓變化，必要時可將替米沙坦劑量加至80mg qd po；同時囑患者按時服藥，勿自行停藥或減量。醫(yī)師采納建議后調(diào)整治療方案，患者血壓有所下降，第8 天到第9 天患者血壓波動于150/88 ～90mmHg，與藥師再次商討確認后醫(yī)生將降血壓方案調(diào)整為替米沙坦80mg qd po。復查血常規(guī)、肝腎功能及胸部超聲，未見明顯異常，準予出院，囑繼續(xù)四聯(lián)抗結(jié)核及替米沙坦降血壓治療，藥師對患者進行出院用藥教育，囑其按時服藥，定期監(jiān)測血壓、血糖、肝腎功能及血常規(guī)，定期行胸部超聲檢查；若服藥過程出現(xiàn)頭暈、咳嗽等不適癥狀，應及時就診。出院后藥師定期對患者電話隨訪，患者血壓平穩(wěn)，控制在140/90 mmHg 左右，未出現(xiàn)明顯不適癥狀。

圖1 患者住院期間血壓變化情況

2.討論

2.1 利福平與細胞色素P450 同工酶（Cytochrome P450 proteins，CYP450）

利福平是經(jīng)典的CYP450 誘導劑，能快速激活CYP，包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和CYP2A6，其中對CYP3A4 的誘導作用最強，可使其底物加速代謝，血藥濃度顯著降低[2]。異煙肼是CYP450 抑制劑，其對CYP450 的作用與利福平相反，但兩藥合用時利福平對CYP 的誘導作用占主導地位[3]。尚未發(fā)現(xiàn)乙胺丁醇對CYP 影響的報道[4]。綜上所述，上述三種藥物聯(lián)用時，對CYP450酶的綜合影響為利福平對酶的誘導效應。

2.2 降壓藥與CYP450

臨床常用的五類降壓藥物有利尿劑，鈣拮抗劑（Calcium Channel Blockers，CCB），β 受體阻滯劑（Beta-blockers，BB），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）。這五類藥物的代謝涉及CYP450[5-14]酶的情況見表1。

表1 CYP 激活對五類降壓藥的血藥濃度的影響

2.3 利福平與氨氯地平的相互作用

氨氯地平本身是CYP3A4 酶的抑制劑，但利福平作為CYP3A4的強誘導劑，仍可加快氨氯地平經(jīng)CYP3A4 酶的代謝[15]，進而導致患者血壓控制不佳，血壓波動幅度大。結(jié)合表1 和患者病史，不推薦患者使用利尿劑、CCB 及β 受體阻滯劑。對于ACEI 類藥物，雖然從現(xiàn)有的藥代動力學[11]來看，利福平與ACEI 聯(lián)合使用對ACEI 血藥濃度影響較小，但有研究表明[16]，利福平可以降低ACEI 的降壓效果。對于ARB 類藥物，臨床常用的氯沙坦、纈沙坦等藥物均經(jīng)過CYP 代謝，若與利福平合用，將導致其血藥濃度降低[12-14]；而替米沙坦不經(jīng)過CYP 代謝，僅對CYP2C19 有部分抑制作用，因此替米沙坦與利福平不存在明顯的相互作用[17]，且該藥半衰期長，與血管緊張素受體I 結(jié)合能力較強，能強效、持久、平穩(wěn)控制血壓[18]。因此藥師建議將氨氯地平更改為替米沙坦，并從小劑量40mg qd po 開始，根據(jù)血壓控制情況確定是否需要調(diào)至80mg qd po。

3.總結(jié)

針對本例患者，藥師詳細問診，了解患者高血壓病史、用藥史、血壓波動等情況，與醫(yī)師共同討論病程進展及藥物治療方案調(diào)整，醫(yī)師接受了建議并調(diào)整降壓治療方案；同時藥師對患者進行了出院用藥教育及出院后電話隨訪，確保患者良好的用藥依從性。出院后患者血壓控制平穩(wěn)，未出現(xiàn)明顯不適癥狀。

藥師以藥物相互作用、藥物選擇、患者用藥教育等方式作為參與臨床藥物治療實踐的切入點，協(xié)助醫(yī)師為患者提供優(yōu)良的醫(yī)療服務及藥學監(jiān)護，促使臨床用藥更加安全、有效。