王丹丹 張虹

【摘?要】?目的：分析中藥復(fù)方專利治療股骨頭壞死的申請(qǐng)現(xiàn)狀、用藥規(guī)律等。方法：通過(guò)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)區(qū)局專利檢索及分析系統(tǒng)，以“股骨頭壞死”和“中藥”為關(guān)鍵詞檢索治療股骨頭壞死中藥復(fù)方專利，對(duì)專利申請(qǐng)情況、復(fù)方用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)總結(jié)和歸納分析。結(jié)果：近10年申請(qǐng)專利以個(gè)人名義申報(bào)為主，其中山東省數(shù)量最多，大多專利處于實(shí)質(zhì)審查階段。中藥復(fù)方出現(xiàn)頻率最高的藥味有當(dāng)歸、熟地黃、三七、骨碎補(bǔ)、紅花等補(bǔ)虛類、活血化瘀類藥材，主入肝經(jīng)、腎經(jīng)。結(jié)論：治療股骨頭壞死的中藥專利申請(qǐng)有明顯的地域性，申報(bào)質(zhì)量有待提高，所涉及中藥復(fù)方，臨床療效較好但缺乏安全性數(shù)據(jù)。臨床用藥注重補(bǔ)益肝腎、活血化瘀的治療原則，與目前股骨頭壞死的中醫(yī)證型相呼應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】?股骨頭壞死;中藥復(fù)方專利;專利分析;用藥規(guī)律

【中圖分類號(hào)】R289.9?【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A?【文章編號(hào)】1007-8517（2020）6-0094-05

Abstract：Objective To analyse the application status and medication regularity of Chinese medicine compound patent for the treatment of femoral head necrosis. Methods Patent Search and Analysis system of SIPO was used to search the patents of traditional Chinese medicine for the treatment of femoral head necrosis， with the keywords of “femoral head necrosis” and “traditional Chinese medicine”. Data were summarized and analyzed on the patent application and the rule of compound drug use. [WTHZ]Results[WTBZ] In the past 10 years， patent applications were mainly filed in the name of individuals. Shandong Province had the largest number of patents， and most of them were in the stage of substantive examination.The most frequent medicinal flavors of Chinese herbal compound were Angelica sinensis， Rehmanniae radix praeparata， Panax notoginseng， Drynariae Rhizoma， Carthamus tinctorius and other tonifying deficiency medicines， promoting blood circulation and removing blood stasis medicines， which mainly enter the liver meridian and kidney meridian.Conclusion The patent application of traditional Chinese medicine for the treatment of femoral head necrosis had obvious regionality， and the quality of the application needed to be improved. The compound prescription of traditional Chinese medicine involved had good clinical efficacy but lacked safety data. Clinical medication paid attention to the principles of tonifying liver and kidney， activating blood circulation and removing blood stasis， which corresponded to the traditional Chinese medicine syndromes of avascular necrosis of femoral head.

Key?words：Femoral Head Necrosis; Patents for Compound Chinese Traditional Medicine; Patent Analysis; Medication Rule

股骨頭壞死（Osteonecrosisi of femoral head，ONFH）是骨科臨床常見的疑難病癥之一，由于不同原因使股骨頭發(fā)生部分或完全性缺，導(dǎo)致骨細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞壞死而發(fā)病[1]。隨著飲酒人群的增多、激素的廣泛應(yīng)用及意外創(chuàng)傷發(fā)生率提升等導(dǎo)致其發(fā)病呈上升趨勢(shì)，且多集中在青壯年人群，具有較高的致殘率[2-3]。目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[4]，西醫(yī)治療多采用手術(shù)方法，缺乏特效治療藥物，治療效果不盡如人意。中醫(yī)藥在股骨頭壞死的治療上發(fā)揮著重要的作用，具有療效確切、作用全面、副作用小、價(jià)廉等優(yōu)勢(shì)，具有重要的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值[5-6]。中藥復(fù)方作為中醫(yī)治療股骨頭壞死的不可或缺的重要載體，其處方用藥規(guī)律已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道[7-9]，但從專利角度對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行歸納分析還未見諸報(bào)端。國(guó)家專利報(bào)道治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方多是臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，且有較好的臨床療效，因此從專利視角對(duì)治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方進(jìn)行歸納和總結(jié)，分析其用藥規(guī)律，對(duì)于全面探討、評(píng)價(jià)股骨頭壞死的中藥治療現(xiàn)狀具有重要意義。

通過(guò)檢索2009～2018年間治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利，運(yùn)用專利信息分析的研究方法，從專利狀態(tài)、申請(qǐng)年度、申請(qǐng)人類型、專利分布地區(qū)等方面分析股骨頭壞死中藥復(fù)方專利申請(qǐng)情況，從而對(duì)專利申請(qǐng)現(xiàn)狀形成較為清晰的描述和把握，指出其在創(chuàng)新能力上存在的問(wèn)題。篩選專利復(fù)方，從中醫(yī)證型、用藥頻次、功效分類、歸經(jīng)等方面總結(jié)用藥規(guī)律，為綜合評(píng)價(jià)治療股骨頭壞死的中藥用藥規(guī)律、促進(jìn)藥物研發(fā)提供數(shù)據(jù)支持。

1?資料與方法

為全面評(píng)價(jià)專利申請(qǐng)現(xiàn)狀，將所有申請(qǐng)專利納入專利申請(qǐng)情況分析中，而在進(jìn)行處方用藥規(guī)律分析時(shí)為保證分析策略的一致性和數(shù)據(jù)的可讀取性，設(shè)置了一定的“納入標(biāo)準(zhǔn)”和“排除標(biāo)準(zhǔn)”，便于數(shù)據(jù)清洗和提取。

1.1?資料來(lái)源?國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局中國(guó)專利公布公告檢索與分析系統(tǒng)（http：//epub.sipo.gov.cn/index.action），以“股骨頭壞死”和“中藥”為檢索詞，專利申請(qǐng)時(shí)間為2009～2018年。

1.2?中藥復(fù)方分析納入標(biāo)準(zhǔn)?以股骨頭壞死為主要治療目的的中藥專利復(fù)方。

1.3?中藥復(fù)方分析排除標(biāo)準(zhǔn)?排除治療股骨頭壞死的中西藥物混合應(yīng)用的復(fù)方、單味中藥處方及中藥提取物。

1.4?數(shù)據(jù)規(guī)范及數(shù)據(jù)表建立?統(tǒng)計(jì)抽取專利權(quán)利要求項(xiàng)中的中藥復(fù)方藥味，建立Excel表。同時(shí)根據(jù)《中藥學(xué)》、《中藥大辭典》等規(guī)范專利復(fù)方中中藥的名稱，如“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”、“玄胡”或“元胡”規(guī)范為“延胡索”、“全蟲”規(guī)范為“全蝎”等，對(duì)復(fù)方中含有非中藥統(tǒng)編教材收載的地方性或生僻藥物品種的專利進(jìn)行剔除。

1.5?數(shù)據(jù)分析方法?應(yīng)用Excel 2010統(tǒng)計(jì)藥物出現(xiàn)頻次，對(duì)出現(xiàn)頻率在10%以上的位中藥的藥物分類及歸經(jīng)情況進(jìn)行總結(jié)分析。

2?結(jié)果

2.1?專利申請(qǐng)概況分析?經(jīng)專利檢索及人工數(shù)據(jù)篩選，2009～2018年間申請(qǐng)的治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利共有160項(xiàng)。其中不少專利復(fù)方中含有“貓頭骨”、“羊髓”、“黑皮跌打”等非正規(guī)中藥的材料，故在進(jìn)行用藥規(guī)律統(tǒng)計(jì)時(shí)去除了部分專利復(fù)方，共有98首復(fù)方納入用藥規(guī)律統(tǒng)計(jì)分析，共出現(xiàn)藥味354味中藥，藥物使用總頻數(shù)為1583次，平均每首復(fù)方包含16.15味中藥。專利法律狀態(tài)見表1，可見目前申請(qǐng)專利多處于實(shí)質(zhì)審查階段。

2.2?專利申請(qǐng)趨勢(shì)分析?治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利申請(qǐng)量在2009～2013年間數(shù)量較少且基本成平穩(wěn)態(tài)勢(shì)，2014～2016這3年專利申請(qǐng)數(shù)量有了大幅的提升，僅2016年申請(qǐng)的專利數(shù)量達(dá)到2009年的2.5倍，至2017年后數(shù)量陡降，可能與近年專利審查愈加嚴(yán)格，申報(bào)受理門檻提高有關(guān)[10-11]。

2.3?專利申請(qǐng)地域分析?股骨頭壞死中藥復(fù)方專利申請(qǐng)地域差異化明顯，共涉及22個(gè)省市，其中申請(qǐng)量排名前5位分別是山東、河南、安徽、北京、浙江，共計(jì)申請(qǐng)116項(xiàng)，占全部申請(qǐng)量的72.5%，可以看出股骨頭壞死專利申請(qǐng)與地方人口和研發(fā)實(shí)力緊密相關(guān)，其中山東省以68項(xiàng)的申請(qǐng)量遠(yuǎn)超其他省市，可能與山東人口基數(shù)大，股骨頭壞死發(fā)病數(shù)量高，對(duì)相關(guān)藥物需求高從而帶動(dòng)藥物研發(fā)有關(guān)，而北京、浙江的現(xiàn)有科研實(shí)力均在其他省市之上，相應(yīng)的藥物研發(fā)也不落伍。具體地域分布見圖2。

2.4?專利申請(qǐng)人類型分布?160項(xiàng)專利以個(gè)人名義申報(bào)的116項(xiàng)，企業(yè)申報(bào)27項(xiàng)，醫(yī)院申報(bào)12項(xiàng)，大學(xué)、科研院所申報(bào)5項(xiàng)。可見在股骨頭壞死的中藥復(fù)方藥物的研發(fā)中個(gè)人是專利申請(qǐng)的絕對(duì)主力，可能與中藥復(fù)方的特殊性，如醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)、家傳秘方、辨證論治有關(guān)，而企業(yè)應(yīng)作為藥物研發(fā)的主體，目前其專利申報(bào)呈疲軟態(tài)勢(shì)，暗示了股骨頭壞死中藥復(fù)方研發(fā)到藥物成形上市的遙遠(yuǎn)距離。

2.5?股骨頭壞死中醫(yī)證型分析?160項(xiàng)專利復(fù)方中有24項(xiàng)專利申請(qǐng)書中明確提出了處方針對(duì)的證候類型，涉及證型及出現(xiàn)頻次為：痰瘀阻絡(luò)型5次、氣滯血瘀型4次、腎虛血瘀型3次、痰濕阻絡(luò)型2次、風(fēng)寒濕痹型2次、肝腎虧虛型2次、氣血虧虛型2次，其余證型包括血瘀痹阻型、肝腎虧虛痰瘀互結(jié)型、血虛絡(luò)瘀證、肝虛筋痿證、濕熱瘀阻證等?？梢姀膶＠嵌瓤疾旃晒穷^壞死的中醫(yī)證型，得出的證型分布以痰瘀阻絡(luò)、氣滯血瘀、腎虛血瘀為主。

2.6?用藥頻數(shù)分析?治療股骨頭壞死中喲專利復(fù)方中出現(xiàn)頻率在10%以上的共44味中藥，具體名單見表2。其中前10位分別是當(dāng)歸、熟地黃、三七、骨碎補(bǔ)、紅花、丹參、黃芪、杜仲、乳香、牛膝，出現(xiàn)頻率均在30%以上。分析這44位中藥的功效、歸經(jīng)情況發(fā)現(xiàn)，中藥組方時(shí)以補(bǔ)虛（補(bǔ)陽(yáng)、補(bǔ)血、補(bǔ)氣）藥、活血化瘀（活血調(diào)經(jīng)、活血止痛）藥為主，藥物主入肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)，體現(xiàn)了扶正祛邪、補(bǔ)益肝腎、活血祛瘀的治療思路。具體見表2～4。

2.7?中藥專利復(fù)方療效及安全性分析?160項(xiàng)專利復(fù)方中進(jìn)行療效評(píng)價(jià)分析的有147項(xiàng)，評(píng)價(jià)手段包括臨床觀察、典型病例描述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等，其中單純進(jìn)行臨床觀察的65項(xiàng)（17項(xiàng)設(shè)有臨床對(duì)照觀察），單純進(jìn)行典型病例描述的55項(xiàng)，臨床（對(duì)照）觀察和典型病例描述36項(xiàng)，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的有1項(xiàng)[12]。各項(xiàng)療效研究數(shù)據(jù)均表明中藥復(fù)方具有較好的療效。安全性研究實(shí)驗(yàn)14項(xiàng)，主要包括家兔皮膚刺激性、內(nèi)服蓄積毒性、急性毒性、長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)等，通過(guò)不良反應(yīng)結(jié)果觀察，未出現(xiàn)明顯毒性，安全性較高。

3?討論

股骨頭壞死的確切病因目前仍無(wú)一致的定論，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為與股骨頭血液供應(yīng)破壞或骨細(xì)胞變性導(dǎo)致骨的有活力成分（骨細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞和脂肪細(xì)胞）死亡有關(guān)，西醫(yī)對(duì)本病的治療藥物主要為口服降脂藥、抗凝藥和骨吸收抑制劑等，但療效欠佳，且易引起胃腸道及肝腎功能損害等不良反應(yīng)。中醫(yī)藥對(duì)股骨頭壞死的治療具有積極作用，可延緩疾病發(fā)展，改善癥狀，在臨床上得到廣泛應(yīng)用和推廣。

通過(guò)對(duì)2009～2018年的治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利申請(qǐng)情況的統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)與其他疾病相比，治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利申請(qǐng)量并不高，且以個(gè)人名義申報(bào)的專利占絕大多數(shù)，專利授權(quán)率偏低，申請(qǐng)地域化明顯。究其原因，“股骨頭壞死”在中醫(yī)醫(yī)學(xué)典籍中并無(wú)專門的病名記載，因此相應(yīng)的中醫(yī)藥療法積淀不多，應(yīng)用中醫(yī)藥手段進(jìn)行病癥治療尚處在臨床醫(yī)生探索、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)階段，醫(yī)師注重臨床療效觀察而忽略提交相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以說(shuō)明該療法的創(chuàng)造性，147項(xiàng)進(jìn)行過(guò)臨床療效評(píng)價(jià)的專利中僅有1項(xiàng)專利開展了相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指標(biāo)檢測(cè)說(shuō)明了復(fù)方的療效，其余都停留在簡(jiǎn)單的典型病例描述、臨床觀察層面，甚至與已上市藥物對(duì)比進(jìn)行臨床對(duì)照觀察的專利都不多見，嚴(yán)重影響了申請(qǐng)文獻(xiàn)撰寫質(zhì)量，導(dǎo)致授權(quán)率較低。提示今后相關(guān)方向?qū)＠谏陥?bào)時(shí)要注意設(shè)計(jì)規(guī)范的實(shí)驗(yàn)方案，提供可靠的臨床數(shù)據(jù)，以充分支撐中藥復(fù)方的有效性、安全性等，提高專利申請(qǐng)質(zhì)量，切實(shí)為藥物研發(fā)走向市場(chǎng)提供有力數(shù)據(jù)支撐。

98首納入處方用藥規(guī)律分析的中藥復(fù)方專利僅有少數(shù)明確了辨證分型，包括痰瘀阻絡(luò)型、氣滯血瘀型、腎虛血瘀型等12種證型，以上述3種證型為主，這與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[13]，但涉及證型之多，說(shuō)明了股骨頭壞死的中醫(yī)證型并無(wú)統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和臨床共識(shí)，而證型是中醫(yī)實(shí)行辨證論治的基礎(chǔ)，不同分型的疾病病理改變不盡相同，籠統(tǒng)的處方分析缺失了證型用藥層面的考慮，是該文面臨的難題和分析結(jié)果不足之處之一，在此特別加以說(shuō)明。

中醫(yī)將股骨頭壞死歸為 “骨痹、骨痿、骨蝕、髖骨痹”等范疇，認(rèn)為患者多因素體虛弱、外感淫邪，邪入骨髓或筋骨導(dǎo)致氣血瘀滯，經(jīng)脈受阻而發(fā)病，因此在遣方用藥時(shí)常采用補(bǔ)虛藥（補(bǔ)血、補(bǔ)氣、補(bǔ)陽(yáng)）和活血化瘀藥并行的治則[14]。通過(guò)對(duì)98首專利復(fù)方進(jìn)行分析，出現(xiàn)頻次最高的當(dāng)歸、熟地黃、三七、骨碎補(bǔ)、紅花、丹參、黃芪等均為典型的補(bǔ)血、活血、化瘀、止痛、補(bǔ)氣、補(bǔ)陽(yáng)的中藥，主歸肝、腎、脾經(jīng)，起到補(bǔ)益肝腎、益氣活血的治療作用，且重用川芎、乳香、沒(méi)藥、穿山甲、地龍、土鱉蟲等具有走竄通竅功能的藥味，溫通經(jīng)絡(luò)，使瘀祛而痛止，脈通而骨養(yǎng)。其活血化瘀、補(bǔ)腎益氣的治療思路與祖國(guó)醫(yī)學(xué)“瘀不去新不生”和“腎主骨”的理論相契合，進(jìn)一步體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀的治療思想。

從治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方專利申請(qǐng)現(xiàn)狀不難看出，中藥專利呈現(xiàn)技術(shù)含量低、非職務(wù)發(fā)明高于職務(wù)發(fā)明、專利轉(zhuǎn)化率低等共性問(wèn)題。中藥有別于西醫(yī)的理論體系，而現(xiàn)有的專利體系在一定的程度上限制了中藥的發(fā)展。中藥作為中華民族特有的瑰寶，不僅體現(xiàn)了我國(guó)人民在疾病治療與診斷方面的獨(dú)特智慧和貢獻(xiàn)，同時(shí)也是傳統(tǒng)文化的重要組成部分，無(wú)論是從保護(hù)傳統(tǒng)技術(shù)和傳統(tǒng)文化的角度，對(duì)中藥及其產(chǎn)品予以充分的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律保護(hù)都是我國(guó)重要的社會(huì)責(zé)任。因此需開拓思路，創(chuàng)造性地尋求將中藥現(xiàn)代化與專利制度相結(jié)合的辦法，通過(guò)構(gòu)建合理有效的專利體系來(lái)發(fā)展中藥產(chǎn)業(yè)，促進(jìn)新時(shí)代中醫(yī)藥事業(yè)的傳承發(fā)展。

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（收稿日期：2019-11-27?編輯：程鵬飛）