丁雅明 丁亞娜 孫婉琴 劉建根

(1吉林大學第二醫(yī)院，吉林 長春 130041；2長春市合隆鎮(zhèn)中心醫(yī)院)

家族性高膽固醇血癥是一種能夠引起低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)過度升高的常染色體遺傳病〔1〕。其臨床表現(xiàn)可以歸結為：嚴重的LDL-C水平升高、跟腱/皮膚黃色素瘤及早發(fā)冠心病。目前發(fā)現(xiàn)至少已有三種基因的突變可導致家族性高膽固醇血癥的發(fā)生：低密度脂蛋白受體(LDLR)、載脂蛋白(APO)B及前蛋白轉換酶枯草溶菌素(PCSK9)〔2〕。家族性高膽固醇血癥可分為雜合子型(HeFH)、純合子型(HoFH)、復合雜合子和雙重雜合子4型，但以前兩種類型最為多見。由于家族性高膽固醇血癥較正常人群具有高冠心病發(fā)病率，早期藥物干預可以改善該類患者的存活率，且現(xiàn)階段基層醫(yī)療機構鑒別診斷及治療能力同質性存在差距，故該病引起越來越多的醫(yī)院管理者及專家學者的關注。本文從家族性高膽固醇血癥的診療現(xiàn)狀進一步探索我國慢病管理模式。

1 流行病學

HoFH較為罕見，在白種人中其發(fā)病率約為1/1 000 000，而HeFH在白種人中的發(fā)病率約為1/500〔3,4〕。日本人的發(fā)病率大致和白種人相當〔5〕。根據(jù)江蘇營養(yǎng)研究的數(shù)據(jù)，采用改良的荷蘭臨床脂質網(wǎng)絡(DLCN)標準診斷家族性高膽固醇血癥，中國人群家族性高膽固醇血癥患病率為0.28%〔6〕。即使如此，目前大多數(shù)學者普遍認為在世界范圍內家族性高膽固醇血癥的發(fā)病率被嚴重低估了。由于家族性高膽固醇血癥目前為止并沒有被納入世界衛(wèi)生組織(WHO)疾病國際分類代碼，因此準確估計患有此病的病患人數(shù)非常困難。根據(jù)ESC2013年公布的一份數(shù)據(jù)來看，按該病發(fā)病率為1/500預估的話，世界上絕大部分國家和地區(qū)家族性高膽固醇血癥患者診斷率都是仍然是小于1%的(表1)〔7〕。從表1中可以看到目前該病診斷率較高的國家包括荷蘭、挪威及冰島等國家，即使如此這個診斷率也可能被高估了，比如說挪威，有研究證實挪威的家族性高膽固醇血癥發(fā)病率應該為1/300〔8〕，那么相對于1/500的發(fā)病率預估該病的診斷率的話，目前挪威該病的診斷率僅為26%〔7〕。

表1 各國家族性高膽固醇血癥診斷率

鑒于該病的診斷率如此之低，治療狀況更差。丹麥一項普通人群研究結果顯示，在明確的或可能的家族性高膽固醇患者中，僅有48%的患者接受了他汀類藥物降脂治療〔8〕。確認患有或者可能患有該病的患者如果不接受他汀治療，冠心病發(fā)病風險升高了13倍〔9〕。此外在他汀治療的家族性高膽固醇患者中，仍然有將近高于正常人10倍的冠心病發(fā)病風險，提示著他汀治療不能夠使血脂降低到一個合適的水平〔9〕。

2 病理生理過程和基因突變

家族性高膽固醇血癥的病理生理過程包括：①編碼參與胞內LDL-C受體及LDL-C再循環(huán)途徑的關鍵蛋白的基因突變，②進一步導致LDL-C吸收消化障礙，③引起血漿內LDL水平極具升高〔3〕。

膽固醇在肝細胞內被合成或者被循環(huán)利用，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶在其中扮演了限速酶的角色，他汀類藥物可以阻斷其活性。膽固醇被包裝在ApoB中形成了極低密度脂蛋白(VLDL)，然后通過VLDL將膽固醇從肝臟運往身體的其他組織。HeFH是由LDLR基因雜合突變引起LDLR功能丟失、APOB雜合突變后影響LDLR與ApoB的受體結合域的正常結合及PCSK9雜合突變后引起其功能獲得而引起〔10〕。目前已有超過1 200種類型的LDLR基因突變被報道過，這些突變都會影響LDLR蛋白的功能域〔11〕。Arg3500Gln是目前唯一被報道過的APOB基因突變，而PCSK9的基因突變目前的突變類型超過20余種。HoFH是由LDLR或ARH基因的純合突變引起，也可由LDLR或ARH的復合雜合突變引起〔12〕。

3 臨床特征

家族性高膽固醇血癥的患者發(fā)病一般呈家族集聚性，一般表現(xiàn)為血LDL-C的明顯升高、早發(fā)的冠心病及跟腱黃色素瘤〔3〕，在早期時可無明顯癥狀。

3.1血清LDL-C水平升高及早發(fā)冠心病 如果HeFH患者不被治療，那么總膽固醇水平一般會維持在8～15 mmol/L，在55或60歲之前發(fā)展成為冠心病；對于HoFH患者來說，總膽固醇水平則會維持在更高的水平，可以達到12～30 mmol/L，因此也更早地發(fā)展稱為冠心病，如果不加以治療，大部分患者在20歲之前死亡〔3〕。一項研究顯示家族性高膽固醇血癥患者心血管疾病發(fā)病率可高達44.2%，家族性高膽固醇血癥患者冠心病風險較不患有該病患者增加15倍〔6〕。家族性高膽固醇血癥除了能夠累及冠狀動脈之外，也可表現(xiàn)為其他部位動脈的粥樣硬化，包括腎動脈、主動脈及頸動脈等，并表現(xiàn)出相應的臨床癥狀。

3.2黃色素瘤 黃色素瘤是家族性高膽固醇血癥臨床診斷的重要標志之一，多出現(xiàn)在踝關節(jié)、肘關節(jié)、膝關節(jié)伸側或臀部及手部等部位，其中以腱黃素瘤對其診斷價值最大〔13〕。HoFH 患者黃色素瘤比HeFH 患者出現(xiàn)得更早更明顯。但是，并不能因為沒有發(fā)現(xiàn)黃色素瘤而排除家族性高膽固醇血癥，通過基因分析確診的家族性高膽固醇血癥患者中有20%～30%的患者無黃色素瘤〔13〕。總膽固醇也可聚集在角膜周邊部基質內，從而形成脂性角膜弓，家族性高膽固醇血癥患者中約30%會出現(xiàn)脂性角膜弓〔14〕。如果在<45歲的患者發(fā)現(xiàn)脂性角膜弓，則高度提示該患者患有家族性高膽固醇血癥。HoFH患者也可出現(xiàn)主動脈瓣葉、主動脈根部及其他動脈鈣化，甚至有少部分患者可出現(xiàn)主動脈瓣狹窄等。

4 診斷與篩查

由于LDL-C的升高是引起動脈粥樣硬化的獨立危險因素，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預是降低家族性高膽固醇血癥患者冠心病風險和改善預后的重要手段之。臨床上檢測到LDLR、ApoB、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突變是診斷家族性高膽固醇血癥的最確定標準。但是也有一些患者可能雖然沒有檢測到上述基因突變，但是根據(jù)臨床標準也可能被診斷為家族性高膽固醇血癥。目前對于家族性高膽固醇血癥國際上并無統(tǒng)一的標準，常用的有Simon Broome 標準〔15〕、日本標準〔14〕、荷蘭脂質網(wǎng)絡標準(DLCN)標準〔7〕和MEDPED(Make Early Diagnosis-Prevent Early Death，美國)標準〔16〕。其中以DLCN標準應用最為廣泛。這些標準都關注了家族史、早發(fā)冠心病史、體格檢查發(fā)現(xiàn)腱黃色素瘤和脂性角膜弓、過高LDL-C水平。2018年中國發(fā)布了《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》。我國學者雖然對家族性高膽固醇血癥的研究起步較晚，目前也沒有自己的診斷標準，但根據(jù)中國人群LDL-C水平和該病的特點及中國國情提出了自己的診斷標準和篩查流程〔17〕，共識建議成人符合下列標準中的2項即可診斷為家族性高膽固醇血癥:①未接受調脂藥物治療的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L；②有皮膚/腱黃色瘤或<45歲的人存在脂性角膜弓；③一級親屬中有家族性高膽固醇血癥或早發(fā)冠心病。兒童家族性的診斷標準：未治療的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L且一級親屬中有高膽固醇血癥患者或早發(fā)冠心病患者。

5 家族性高膽固醇血癥的治療

家族性高膽固醇血癥的普遍認識及診斷率均非常低，甚至大多數(shù)國家的診斷率可能不超過1%，治療狀況甚至更差。

5.1治療目標 LDL-C是治療的主要目標，心血管疾病和總死亡率的降低與LDL-C降低的程度呈正比，每降低1 mmol/L ，7年內心血管疾病死亡率相應降低22%，總死亡率降低12%〔18〕。應考慮將所有家族性高膽固醇血癥高于40歲的未接受治療的人置于非常高的心血管風險中，因為他們自出生以來就已暴露于高LDL-C水平〔19〕。其中主要治療人群為家族性高膽固醇血癥并發(fā)與并發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾病的成年人。治療后將成人患者血 LDL-C降至<1.8 mmol/L，兒童家族性高膽固醇血癥患者血LDL-C降至 <3.4 mmol/L為目標〔17〕。若指標下降困難者，可將血清LDL-C水平降低50%，以緩解疾病可能帶來的相關風險。

5.2改善生活方式 改善生活方式是治療家族性高膽固醇血癥的基石〔20〕，如患者目前仍存在較差的生活方式，應及早進行勸誡，戒煙戒酒可以有效降低心血管并發(fā)癥風險，同時飲食應選擇油鹽較低的低脂飲食，切忌過飽，同時控制體重加強鍛煉。有嚴重的動脈粥樣硬化和主動脈瓣狹窄患者運動后可能會導致其心血管血液供應不足，發(fā)生心絞痛、暈厥甚至猝死，應在運動開始之前評估好患者風險，再行相關鍛煉為好。

5.3相關藥物治療 藥物治療應在疾病初步診斷篩查后及時有效地服用，其中降膽固醇藥物可以有效治療家族性高膽固醇血癥，降低相關心血管風險，越早服用越好。成人的相關抗膽固醇藥物有：①單藥治療：首選他汀類藥物，目前他汀類藥物有最多的臨床試驗和臨床證據(jù)，證實其可以在降低血LDL-C水平的同時及時有效地改善家族性高膽固醇血癥患者預后〔21～23〕，患者可以選擇最大耐受劑量的強效他汀類藥物長期口服治療〔17〕。②聯(lián)合治療：單藥治療效果不佳或不耐受大劑量他汀類藥物口服治療的家族性高膽固醇血癥患者，可以選擇聯(lián)合用藥，目前雖然他汀和膽固醇抑制劑依哲麥布聯(lián)合應用仍然缺少臨床獲益的證據(jù)，但的確可以降低LDL-C的水平，因此在聯(lián)合用藥時應首選他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑依折麥布口服治療。③PCSK9抑制劑：PCSK9抑制劑能夠有效地阻止循環(huán)系統(tǒng)中 PCSK9與LDLR的結合，及時減少PCSK9介導的LDLR的分解，從而能夠加強藥物對LDL-C的清除能力〔24〕。臨床研究結果表明，依洛尤單抗可有效降低血LDL-C〔25〕。若經上述治療仍無效者可酌情加入PCSK9抑制劑。總的藥物治療原則：該患者首先已經采用了最大耐受量的強效他汀類藥物后LDL-C未達標者，可繼續(xù)加用依折麥布10 mg/d；若仍未達標者，在應用上述兩種藥物的同時再加用PCSK9抑制劑依洛尤單抗；若再不達標者可以在上述治療基礎上考慮采取血漿置換的方式來治療疾病。

5.4其他治療 (1)血漿置換：適用于在聯(lián)合相關口服藥物治療后效果仍欠佳的HoFH患者、伴有冠心病或其他心血管疾病、不能夠耐受他汀類藥物的治療、血 LDL-C經相關治療后仍較高的患者可考慮行血漿置換治療〔26〕。(2)手術治療：①肝臟移植：肝臟是人體主要代謝血中大量膽固醇的重要器官，行肝臟移植可以有效地糾正其自身存在的肝細胞相關基因如：LDLR、PCSK9、ApoB等的缺陷，但手術前需要充分考慮移植患者的身體素質能否耐受及相關術后并發(fā)癥，及術后排異率較高，手術風險較大。由于社會上可供移植匹配的供體較少且難以匹配，多不作為主要的治療手段。②部分回腸旁路及血管腔分流術:目前多不采用。③基因治療：因缺少相關研究發(fā)現(xiàn)，其治療尚待大量實驗佐證，時機尚不成熟，有待繼續(xù)探索和發(fā)現(xiàn)。

5.5兒童家族性高膽固醇血癥的治療 家族性高膽固醇血癥患者可能在出生時LDL-C水平就已經升高了，可能導致動脈粥樣硬化發(fā)生。對患有這種疾病的兒童進行他汀干預，顯示出他汀類藥物在兒童中降低LDL-C方面具有良好的耐受性和有效性，同時也減少了亞臨床動脈粥樣硬化的進展〔27～30〕。因此兒童的家族性高膽固醇血癥治療同樣是治療越早，獲益越早，越能延遲冠心病的發(fā)生。

6 展 望

目前我國對家族性高膽固醇血癥的相關治療及研究雖已取得了一個較好的進展，但尚不成熟。由于目前我國對家族性高膽固醇血癥的普及和篩查的工作開展相對較少，使我國民眾對于家族性高膽固醇血癥的重視不高、知曉率及預防率偏低，以致其診斷率及治療率更是難以提高。

家族性高膽固醇血癥與糖尿病等均屬于慢病。在中國，慢病人群約占3億，其中65歲以上人群慢病負擔占 50%〔31〕。WHO發(fā)布的2018世界衛(wèi)生統(tǒng)計報告顯示，2016年，估計有4 100萬人死于非傳染性疾病(NCDs)，占總死亡人數(shù)的71%〔32〕。慢病因起病隱匿，病程長且病情遷延不愈，可造成臟器系統(tǒng)損害，甚至導致心理疾病，影響勞動能力，降低生活質量，嚴重威脅著群眾健康，已成為我國城鄉(xiāng)居民死亡的主要原因，其廣泛性、復雜性、影響因素的綜合性決定了防治任務的長期性和艱巨性〔33，34〕，在我國人口老齡化加劇、衛(wèi)生資源尚不充分和不均衡的形勢中，加強慢病管理衛(wèi)生行政部門和醫(yī)務人員面臨的重要問題。

慢病管理是為慢病患者提供主動、連續(xù)、全面地管理，最終目的不是治愈疾病，而是預防慢病帶來的長期健康危害，延緩疾病進程、減少并發(fā)癥、降低病殘率及病死率、提高生存質量、合理控制醫(yī)療費用。慢病管理起源于發(fā)達國家，從最初Wagner團隊研制的慢性病管理模型(CCM)，到以世界衛(wèi)生組織提出的慢性病創(chuàng)新照護框架(ICCC)為理論基礎的多種慢病管理研究，已有近40年的發(fā)展歷程〔35〕。

在我國，慢病管理的醫(yī)學及管理理念和研究領域也已經起步，2010 年《醫(yī)藥衛(wèi)生體制五項重點改革2010年度主要工作安排》將老年人保健、慢病管理等基本公共衛(wèi)生服務項目列為主要工作目標，2016 年的《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》首要提到了對慢病的綜合防控。目前各地區(qū)紛紛展開對慢病管理的實踐和探索，依托信息化建設、智慧醫(yī)院及互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療新服務模式，積極拓展公眾培訓，普及家族性高膽固醇血癥等慢病的疾病特點、預防、診療常識，加強人民群眾對家族性高膽固醇血癥的了解及認識，使其對該病的篩查、診斷和防治有一個共識。做到及早發(fā)現(xiàn)、及早主動就醫(yī)，有效促進疾病診斷率及治愈率提升。通過區(qū)域醫(yī)療中心、省級質控中心、上級醫(yī)聯(lián)體醫(yī)院等組織開展疾病診療規(guī)范指南培訓、適宜技術推廣、遠程會診、疑難及死亡病例討論等，推進雙向轉診，并進一步加強基層醫(yī)務人員鑒別診斷能力、醫(yī)療機構服務能力提升，促進我國慢病管理水平提升。

智慧醫(yī)療在糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、惡性腫瘤等疾病中有較好的應用。可穿戴設備和移動應用程序在糖尿病預防和管理方面目前應用效果較好〔36〕；對于高血壓的移動健康干預措施也經常有效〔37〕；Velardo 等〔38〕研究的數(shù)字衛(wèi)生系統(tǒng)用于個性化 COPD 的長期管理，Dale 等〔39〕利用移動手機應用均可提高COPD 患者自我管理能力和鍛煉依從性。也有研究表明移動應用程序可以監(jiān)測癌癥患者的癥狀，或監(jiān)測化療藥物的相關毒性和副作用〔40～43〕。遠程醫(yī)療、智慧醫(yī)療將成為未來醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展趨勢。“互聯(lián)網(wǎng)+慢病管理”模式，借助社區(qū)和各級醫(yī)療機構信息化互聯(lián)互通平臺，將更加簡單易行，值得臨床推廣應用。同時積極開展專病隨訪信息化管理，增加有效病例數(shù)量，通過大數(shù)據(jù)分析，助力研究人員開展更多更為細致的臨床研究，從而使研究有飛躍性的突破，能夠更好地服務于人民，促進健康中國建設。