孫欣 于曉鈞 歐永健 毛得斌

摘?要：目的：探討早期腸內營養(yǎng)制劑聯合谷氨酰胺、低分子肝素對老年重癥肺炎患者炎癥程度、T淋巴細胞亞群分布及并發(fā)癥發(fā)生率的影響。方法：選取2017年2月—2019年2月本院收治的老年重癥肺炎患者90例作為研究對象，經隨機數表法分為對照組、研究組各45例。對照組患者在常規(guī)治療同時接受早期腸內營養(yǎng)制劑，研究組患者在對照組基礎上加入谷氨酰胺、低分子肝素，持續(xù)1周后評估療效。對比兩組患者的治療效果、血清炎癥介質[高遷移率族蛋白（HMGB?1）、白介素?17（IL?17）、單核細胞趨化蛋白1（MCP?1）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）]及外周血T淋巴細胞亞群[CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞、CD4+/CD8+比值]分布水平的差異，記錄治療期間藥物相關不良反應、嚴重并發(fā)癥的發(fā)生情況。結果：治療1周后，研究組患者的總有效率高于對照組患者（P<0.05）;血清中HMGB?1、IL?17、MCP?1、CRP、PCT的水平低于對照組患者;外周血中CD3+、CD4+T淋巴細胞分布水平及CD4+/CD8+比值大于對照組，CD8+T淋巴細胞分布水平低于對照組（P<0.05）。治療期間，兩組惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹瀉便秘、皮疹水泡發(fā)生率的差異無統計學意義（P>0.05）;研究組患者的彌散內血管內凝血、膿毒癥發(fā)生率低于對照組患者（P<0.05）;兩組間心力衰竭、死亡率差異無統計學意義（P>0.05）。結論：老年重癥肺炎患者在早期腸內營養(yǎng)制劑應用同時采用谷氨酰胺、低分子肝素進行聯合干預，可積極提升療效并均衡機體炎癥反應、免疫紊亂，一定程度減少嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

關鍵詞：老年重癥肺炎;早期腸內營養(yǎng)制劑;炎癥反應;T淋巴細胞亞群

重癥肺炎是呼吸系統重癥，指普通肺炎逐步進展并導致嚴重低氧血癥、呼吸衰竭、休克及其他器官功能障礙出現，若不及時采取合理高效的救治方案，患者可在短時間內死亡[1?2]。重癥肺炎患者處于全身炎癥及應激狀態(tài)，蛋白質等營養(yǎng)物質大量損耗導致營養(yǎng)不足，可進一步削弱機體抗病原菌能力及重要臟器功能，老年重癥肺炎患者營養(yǎng)狀態(tài)尤其不理想，在對癥治療同時進行營養(yǎng)干預是十分必要的。早期腸內營養(yǎng)在諸多研究[3?4]中被證實可優(yōu)化重癥患者治療預后，近年來，谷氨酰胺、低分子肝素也是備受關注的腸內營養(yǎng)補充物，在具體干預時病患若缺乏前述營養(yǎng)素的營養(yǎng)支持則可能對患者的病情及預后等產生一定影響。本研究探討不同腸內營養(yǎng)干預對老年重癥肺炎患者病情的影響，以期為營養(yǎng)干預方案制定提供科學依據。

1?資料與方法

1.1?一般資料

以2017年2月—2019年2月本院收治的老年重癥肺炎患者90例作為研究對象，重癥肺炎診斷標準符合中國醫(yī)師協會急診醫(yī)師分會制定的《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》：（1）需行氣管插管機械通氣治療、膿毒癥休克經液體復蘇后仍需血管活性藥物維持;?（2）呼吸頻率≥30/min、氧合指數≤250mmHg、多肺葉浸潤、患者意識障礙、收縮壓<90mmHg[5]。納入標準：（1）首次確診重癥肺炎，既往無相關病史、無他院或者自主治療史;（2）年齡60～79周歲;（3）入院前2周內未使用抗凝藥物;（4）直系親屬簽署知情同意書。排除標準：（1）合并基礎性嚴重心肝腎功能不全;?（2）合并精神疾患;（3）合并急性肺栓塞;（4）治療期間發(fā)生藥物嚴重過敏反應、治療被迫中斷者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審核批準，90例重癥肺炎患者均符合上述納入及排除標準，經隨機數表法分為對照組、研究組各45例。兩組患者的性別、年齡、急性生理與慢性健康評分（APACHE II）、病變位置、合并癥的分布差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

1.2?治療方法

兩組患者入院后均常規(guī)行心電監(jiān)護、開放靜脈補液、監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓，對伴呼吸衰竭患者經口氣管插管連接呼吸機支持通氣。對照組患者在此基礎上給予常規(guī)抗感染、祛痰、糾正酸堿失衡及水電解質紊亂，同時鼻飼腸內營養(yǎng)混懸液（紐迪希亞制藥有限公司，批號20171820），滴注速度：d1，20mL/h，d2開始每天增加20mL（最大滴注劑量不超過125mL/h）。觀察組患者在對照組基礎上給予谷氨酰胺、低分子肝素：谷氨酰胺注射液（武漢大安制藥有限公司生產，批號20180512）按照1∶5的比例融入氨基酸溶液（濃度≤3.5%），靜脈滴注，1次/d;低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司生產，批號20171219）4kU/kg，皮下注射，1次/d，持續(xù)治療1周后評估療效。

1.3?觀察指標

1.3.1?臨床療效?治療1周后，根據患者的癥狀體征及血氣指標改善情況判定療效，具體包括顯效：患者癥狀大幅好轉，肺部聽診啰音消失、影像學檢查基本正常，血氣指標水平顯著改善;有效：患者癥狀較治療前減輕，肺部聽診啰音仍存在但較治療前減少、影像學檢查仍發(fā)現斑片狀肺部影，但密度及面積均較治療前減少，血氣指標水平較治療前改善;無效：患者癥狀體征及血氣指標水平均無改善甚至加重?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2?指標測定?用藥前、治療結束時，分別留取兩組患者的外周靜脈血標本3～5mL，采用流式細胞儀直接測定T淋巴細胞亞群分布情況，包括CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞，以及CD4+/CD8+比值。進一步分離血清并采用酶聯免疫試劑盒（購自上海西唐生物科技公司）測定炎癥介質高遷移率族蛋白（HMGB?1）、白介素?17（IL?17）、單核細胞趨化蛋白1（MCP?1）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等水平。

1.3.3?用藥不良反應?營養(yǎng)干預期間，記錄兩組患者發(fā)生藥物相關不良反應的情況，包括惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹瀉便秘、皮疹水泡等。

1.3.4?并發(fā)癥發(fā)生情況?治療期間，記錄嚴重并發(fā)癥發(fā)生情況，包括彌散內血管內凝血、膿毒癥、心力衰竭、死亡。

1.4?統計學分析

選用SPSS 20.0軟件進行數據分析，計量資料以（?±s）表示，數據符合正態(tài)分布，同組內比較采用配對t檢驗、組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗;等級資料以頻數表示，組間比較采用U檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2?結果與分析

2.1?兩組臨床療效比較

治療1周后，兩組患者的療效分級存在差異，且研究組患者的總有效率高于對照組患者，差異均有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.2?兩組血清炎癥介質水平比較

治療前，兩組血清中HMGB?1、IL?17、MCP?1、CRP、PCT水平的差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組血清中HMGB?1、IL?17、MCP?1、CRP、PCT水平均低于治療前，且研究組血清中上述指標的水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表3）。

2.3?兩組外周血T淋巴細胞亞群分布情況比較

治療前，兩組外周血中CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞分布水平及CD4+/CD8+比值的差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組外周血中CD3+、CD4+T淋巴細胞分布水平及CD4+/CD8+比值均大于治療前，CD8+T淋巴細胞分布水平低于治療前;且研究組外周血中CD3+、CD4+T淋巴細胞分布水平及CD4+/CD8+比值大于對照組，CD8+T淋巴細胞分布水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。（表4）。

2.4?兩組用藥不良反應發(fā)生情況比較

營養(yǎng)干預期間，兩組惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹瀉便秘、皮疹水泡發(fā)生率的差異無統計學意義（P>0.05）（表5）。

2.5?兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

研究組患者的彌散內血管內凝血、膿毒癥發(fā)生率低于對照組患者（P<0.05），兩組間心力衰竭、死亡率差異無統計學意義（P>0.05）（表6）。

3?討論

老年重癥肺炎患者存在免疫力低下、抗菌藥物敏感

性差等特點，持續(xù)炎癥反應的存在使機體處于應激狀態(tài)，蛋白質分解代謝增強并導致機體營養(yǎng)不足、免疫力下降、呼吸機耐力減弱，最終加重呼吸衰竭[6?7]。在常規(guī)抗菌治療同時給予長期腸內營養(yǎng)是十分必要的，具體腸內營養(yǎng)制劑的選擇對營養(yǎng)支持有效性及患者最終治療結局也有一定影響。谷氨酰胺是哺乳動物的非必需氨基酸，病理狀態(tài)下機體對其需求量增加，外源性補充谷氨酰胺可增強免疫系統功能、優(yōu)化腸道屏障結構、提高機體抗氧化能力[8?9]。低分子肝素是一種應用廣泛的抗凝劑，也屬于新型腸內營養(yǎng)補充劑，具有抗炎抗凝、預防凝血功能障礙等作用[10?11]。本試驗研究組患者在常規(guī)腸內營養(yǎng)制劑應用同時加入谷氨酰胺、低分子肝素，發(fā)現其治療總有效率得到大幅提升，從整體上明確了該腸內營養(yǎng)干預方案的有效性。

重癥肺炎患者的病理基礎為病原菌感染所致全身炎癥級聯反應，大量炎癥介質的合成釋放攻擊重要組織臟器并進一步激發(fā)氧化應激反應，導致呼吸功能嚴重損傷、多器官功能障礙。HMGB?1/IL?17炎癥軸在機體炎癥反應進展過程中扮演重要角色，其中HMGB?1刺激單核巨噬細胞并導致多種促炎因子合成，延長、維持炎癥反應[12]，IL?17趨化中性粒細胞進入感染部位并導致過度炎癥反應出現，加重局部組織損傷[13]。MCP?1與IL?17作用相似，通過趨化白細胞至局部炎癥部位并加重局部炎癥反應、導致炎癥擴散。CRP、PCT均是反映機體炎癥嚴重程度的最常見指標，其在外周血中的水平與炎癥程度呈正比[14?15]。文中不同腸內營養(yǎng)干預方案實施后老年重癥肺炎患者的全身炎癥反應程度均呈下降趨勢，其中研究組下降更顯著，說明谷氨酰胺、低分子肝素營養(yǎng)干預后可進一步增強機體抗炎能力[16]，這與其本身抗炎能力相關，可能也與其改變機體免疫力相關，關于這一點下文將進一步展開闡述。

免疫力低下是重癥肺炎病情持續(xù)進展的重要原因，細胞免疫在細菌感染中發(fā)揮主要作用，諸多研究證實，重癥肺炎循環(huán)血中CD8+T淋巴細胞分布占優(yōu)，CD4+T淋巴細胞功能相對受抑制[17?18]。文中兩組患者經干預后CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞分布水平及CD4+/CD8+比值均有所提升，而CD8+T淋巴細胞分布比例呈下降趨勢，其中研究組患者的上述變化幅度更大，說明谷氨酰胺、低分子肝素腸內營養(yǎng)干預可有效增強老年重癥肺炎患者的細胞免疫功能，這也是該營養(yǎng)干預方案減弱機體炎癥反應程度、提升整體療效的重要免疫學原因。

本試驗對用藥安全性及治療后并發(fā)癥發(fā)生情況進行記錄，發(fā)現兩組患者惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹瀉便秘、皮疹水泡等常見藥物不良反應發(fā)生率均較低且組間差異不顯著。干預后，研究組彌散內血管內凝血、膿毒癥的發(fā)生率較低，這與低分子肝素調節(jié)機體出凝血功能、谷氨酰胺優(yōu)化腸道屏障功能的作用密切相關。兩組間心力衰竭、死亡率的差異無統計學意義，推測這類嚴重并發(fā)癥的發(fā)生與否主要取決于疾病本身嚴重程度，還可能與文中納入病例數相對較少引起的數據偏倚相關。

綜上得出，老年重癥肺炎患者接受早期腸內營養(yǎng)制劑聯合谷氨酰胺、低分子肝素，可有效提升患者的治療效果，具體與其抗炎、增強細胞免疫功能等作用相關，且該營養(yǎng)干預方式在減少彌散內血管內凝血、膿毒癥等并發(fā)癥發(fā)生方面也有積極作用。文中主要針對患者的近期干預療效進行討論，關于此類患者的遠期生存狀態(tài)有待長期隨訪分析展開。

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Effect of Early Enteral Nutrition Combined with Glutamine and Low Molecular Weight Heparin on Inflammatory Degree，Distribution of T Lymphocyte Subsets and Incidence of Complications in Elderly Patients with Severe Pneumonia

SUN Xin?1，YU Xiao?jun?1，OU Yong?jian?2，MAO De?bin?3

（1 Emergency Department，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China;

2 Pharmacy Department，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China;

3 Laboratory Medicine，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China）

Abstract：?Objective To investigate the effects of early enteral nutrition combined with glutamine and low molecular weight heparin on the degree of inflammation，distribution of T lymphocyte subsets and incidence of complications in elderly severe pneumonia patients.Method Totally 90 cases of elderly severe pneumonia patients admitted to our hospital during February 2017 to February 2019 were selected as research subjects.?They were randomly divided into control group and study group each with 45 cases.?Patients in control group were treated with early enteral nutrition preparations based on routine treatment，those in study group were added glutamine and low molecular weight heparin based on control group，the curative effect was evaluated after 1 week.?The therapeutic effect，distribution of serum inflammatory mediators[high mobility group protein （HMGB?1），interleukin?17 （IL?17），monocyte chemoattractant protein?1 （MCP?1），C?reactive protein （CRP），procalcitonin （PCT）]and peripheral blood T lymphocyte subsets[CD3+，CD4+，CD8+T lymphocyte，CD4+/CD8+ratio）]were compared between two groups，and adverse drug?related reactions and the occurrence of severe complications during treatment were recorded. Result After one week of treatment，total effective rate of study group was higher than that of control group（P<0.05），levels of HMGB?1，IL?17，MCP?1，CRP and PCT in serum of study group were lower than those of control group，levels of CD3+，CD4+T lymphocyte distribution and CD4+/CD8?+ ratio in peripheral blood were higher than those of control group，level of CD8+T lymphocyte distribution was lower than those of control group（P<0.05）.?There were no significant difference in the incidence of nausea，vomiting，dizziness，headache，diarrhea，constipation and rash blisters between two groups during treatment（P>0.05），incidence of disseminated intravascular coagulation and sepsis in study group were lower than those in control group（P<0.05）.?There were no significant difference in heart failure and mortality between two groups（P>0.05）. Conclusion The combined intervention of glutamine and low molecular weight heparin in the early enteral nutrition preparation for elderly patients with severe pneumonia can actively improve the curative effect，balance the inflammatory reaction and immune disorder，and reduce the occurrence of serious complications to a certain extent.

Keywords：senile severe pneumonia;early enteral nutrition preparation;inflammatory reaction;T lymphocyte subsets