胡喜蓮

急性缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)是由各種原因引起的急性大腦血管血流受阻，大腦血供減少，導(dǎo)致腦組織發(fā)生病變的一類疾病，是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有較高的致殘率、致死率[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國每年新發(fā)CIS病人已接近300萬人，發(fā)病率居全球第2位[2]，且全球CIS病人發(fā)病年齡呈年輕化趨勢[3]。隨著檢查手段和治療手段的進(jìn)步，絕大多數(shù)CIS病人安全度過急性期，病死率逐漸下降，但其并發(fā)癥下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis in lower limb，LDVT)發(fā)生率居高不下[4]。已有眾多學(xué)者研究并建立預(yù)測住院病人LDVT形成風(fēng)險(xiǎn)的量表，如Caprini評估表[5]、Autar量表[6]、改良Autar量表[7]、Wells評分量表[8]等，但這些量表的評估項(xiàng)目均針對住院病人而設(shè)立，對CIS病人缺乏特異性，因此，這些量表預(yù)測CIS病人LDVT形成時(shí)，其敏感度和特異度均欠佳。盡管已有學(xué)者建立預(yù)測CIS病人LDVT形成的數(shù)學(xué)模型[9]，但實(shí)際臨床應(yīng)用中需醫(yī)生記憶大量數(shù)據(jù)，操作煩瑣，在臨床中普及率較低。由此可見，建立簡便、可視化地預(yù)測CIS病人LDVT形成模型，有助于臨床醫(yī)生對病人早識別、早干預(yù)，減少住院期間費(fèi)用，降低LDVT導(dǎo)致的危害。基于上述現(xiàn)狀，本研究通過分析CIS病人LDVT形成的危險(xiǎn)因素，利用R軟件建立可視化的列線圖預(yù)測模型，并進(jìn)一步評估模型對CIS病人LDVT形成的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性分析，選取2015年10月—2018年3月我院收治的CIS病人332例作為研究對象，其中發(fā)生LDVT病人46例作為LDVT組，其余286例CIS病人作為對照組。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 腦卒中診斷經(jīng)頭顱CT或MRI掃描證實(shí)，且符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)康復(fù)學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組、衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程委員會辦公室等共同制定的《中國腦卒中康復(fù)治療指南(2011完全版)》[10]中關(guān)于腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病到入院時(shí)間<24 h；年齡≥18歲，性別不限；病人一般資料、臨床資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 出血性腦血管疾??；既往有LDVT史；臨床資料不完整病人；不適合納入研究的病人，如合并嚴(yán)重重要臟器功能不全、合并腫瘤、合并血液系統(tǒng)疾病等。

1.2 資料收集 利用“住院病人信息管理系統(tǒng)”，收集我院2015年10月—2018年3月收治的所有病人資料，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇研究樣本。記錄病人一般資料(包括性別、年齡、生活習(xí)慣、既往病史等)和臨床資料(包括疾病類型、影像學(xué)檢查結(jié)果、血壓、血糖、血常規(guī)、肝腎功能等)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 LDVT 使用彩色多普勒超聲(Sequoia 512)對所有病人進(jìn)行檢查，探頭頻率5.0～13.0 MHz。下肢靜脈超聲檢查顯示，靜脈腔內(nèi)有占據(jù)血管腔的強(qiáng)弱不等回聲，加壓探頭顯示，靜脈血管腔壓陷受限，彩色多普勒檢查顯示血流充盈缺損或不能探及血流。符合上述標(biāo)準(zhǔn)中任意一項(xiàng)即診斷為LDVT。

1.3.2 吸煙 以吸煙指數(shù)≥400支·年，定義為吸煙。

1.3.3 高血壓 以2010年中國高血壓治療指南[11]建議的標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥80 mmHg。

1.3.4 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stoke Scale，NIHSS)評分[12]病人入院后30 min內(nèi)完成NIHSS評分。

1.3.5 生化指標(biāo) 血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、D-二聚體、凝血功能、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血漿滲透壓(plasma osmotic pressure，POP)均由我院檢驗(yàn)科完成。上述指標(biāo)分別在病人入院1 d、7 d檢測。血肌酐/尿素氮比值(Scr/BUN)以Scr、BUN計(jì)算得出。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

2.2 CIS病人LDVT形成的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生LDVT作為因變量(1=發(fā)生；0=未發(fā)生)，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量[高血壓、糖尿病、心房顫動、年齡、血漿LDL-C(1 d)、LDL-C(7 d)、NIHSS評分、D-二聚體(7 d)、Scr/BUN(1 d)、Scr/BUN(7 d)、POP(7 d)]作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：糖尿病、心房顫動、NIHSS評分、D-二聚體(7 d)、Scr/BUN(7 d)、POP(7 d)是CIS病人LDVT形成的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 CIS病人LDVT形成的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

2.3 CIS病人LDVT形成的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型建立 將獨(dú)立危險(xiǎn)因素中伴有糖尿病病史設(shè)置為1，無糖尿病設(shè)置為0；伴有心房顫動病史設(shè)置為1，無心房顫動病史設(shè)置為0；將連續(xù)變量[NIHSS評分、D-二聚體(7 d)、Scr/BUN(7 d)、POP(7 d)]根據(jù)四分位間距，分別設(shè)置為0～3個(gè)級別，其中NIHSS評分四分位差為4，D-二聚體(7 d)四分位差為1.59，Scr/BUN(7 d)四分位差為24.87，POP(7 d)四分位差為55.25。設(shè)置后，引入R軟件，應(yīng)用rms程序包的lrm函數(shù)建立CIS病人LDVT形成的列線圖預(yù)測模型。根據(jù)列線圖模型，伴有糖尿病、心房顫動、NIHSS評分升高、D-二聚體(7 d)升高、Scr/BUN(7 d)升高、POP(7 d)升高病人，其列線圖模型相應(yīng)評分增高，對應(yīng)發(fā)生LDVT風(fēng)險(xiǎn)升高。詳見圖1。

圖1 預(yù)測CIS病人LDVT形成的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型

2.4 列線圖模型對CIS病人LDVT形成的預(yù)測價(jià)值 Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示，預(yù)測效能為85.54%(P<0.05)，說明模型擬合良好，詳見表3。ROC曲線分析顯示，列線圖模型預(yù)測發(fā)生的AUC為0.877[95%CI(0.845，0.921)]，特異度為88.68%，靈敏度為82.98%。詳見圖2。

表3 Hosmer -Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果

圖2 列線圖模型的ROC曲線圖

3 討 論

目前研究認(rèn)為，靜脈血栓形成的Virchow三要素包括血管內(nèi)皮損傷，血液高凝狀態(tài)和血流動力學(xué)出現(xiàn)血液流速減慢或停滯[13]。存在Virchow三要素的病人發(fā)生靜脈血栓概率高于其他人群。CIS病人由于存在意識障礙，需要長期臥床且血液呈高凝狀態(tài)，多采用脫水治療等高危因素存在，更易發(fā)生LDVT[14]。有研究報(bào)道，住院期間，30%～40%的CIS病人存在發(fā)生LDVT風(fēng)險(xiǎn)[15]。隨著CIS偏癱程度加重，發(fā)生LDVT風(fēng)險(xiǎn)隨之升高[16]。CIS病人發(fā)生LDVT不僅影響肢體功能的恢復(fù)，同時(shí)也增加了家庭和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重者甚至可能在LDVT基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展為肺血栓栓塞(pulmonary thrombo embolism，PTE)，造成肺循環(huán)障礙和呼吸功能嚴(yán)重受損，產(chǎn)生嚴(yán)重的后果[17]。

如何盡早預(yù)測CIS病人發(fā)生LDVT的風(fēng)險(xiǎn)，已成為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生亟待解決的問題。然而，我國尚無系統(tǒng)、有效的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具。國外學(xué)者建立了Caprini評估表、Autar量表、改良Autar量表、Wells評分量表等預(yù)測LDVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)工具[5-8]，但這些量表缺乏特異性。張娜等[18]研究指出，Wells評分量表預(yù)測腦卒中并發(fā)LDVT的AUC為0.812，靈敏度為81.8%，特異度68.2%。周小燕[19]通過分析Autar量表評分與LDVT發(fā)生的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，Autar量表評分可反映LDVT發(fā)生概率，二者相關(guān)系數(shù)r=0.367。已有學(xué)者建立了預(yù)測CIS病人LDVT形成的數(shù)學(xué)模型[20]，但實(shí)際應(yīng)用中需醫(yī)生記錄大量數(shù)據(jù)，操作煩瑣，臨床普及率較低。

本研究針對CIS病人臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，建立CIS病人LDVT形成的可視化預(yù)測模型。本研究結(jié)果顯示，伴有糖尿病、心房顫動及NIHSS評分升高、D-二聚體(7d)升高、Scr/BUN(7d)升高、POP(7d)升高是CIS病人LDVT形成的危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[21-22]一致。長期在高血糖環(huán)境下，血管內(nèi)皮功能受損，增加罹患LDVT風(fēng)險(xiǎn)[23]。心房顫動病人栓子脫落易進(jìn)一步發(fā)生LDVT[24]。高NIHSS評分病人癱瘓程度嚴(yán)重，長期臥床增加血液黏度，促進(jìn)靜脈血栓形成[25]。D-二聚體是反映機(jī)體高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)記物，可早期反映機(jī)體內(nèi)血栓形成情況，臨床以此作為靜脈血栓形成的篩查指標(biāo)[26]。Scr/BUN和POP均可反映病人機(jī)體血容量，二者升高時(shí)，機(jī)體血容量不足，血液瘀滯，極大地增加LDVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。本研究結(jié)果顯示，D-二聚體、Scr/BUN、POP入院1 d內(nèi)檢查結(jié)果并非是發(fā)生LDVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而入院7 d時(shí)檢查結(jié)果對預(yù)測LDVT發(fā)生具有臨床意義。結(jié)果提示，連續(xù)監(jiān)測CIS病人D-二聚體、Scr/BUN、POP對評估病情變化和預(yù)測結(jié)局轉(zhuǎn)歸具有積極的意義。

本研究根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果建立了列線圖模型，結(jié)果顯示，伴有糖尿病、心房顫動及NIHSS評分升高、D-二聚體(7 d)升高、Scr/BUN(7 d)升高、POP(7 d)升高的CIS病人，其列線圖模型相應(yīng)評分增高，對應(yīng)的LDVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨之上升。列線圖又稱諾莫圖(Nomogram plot)，可將Logistic回歸分析結(jié)果可視化、直觀化，易于臨床推廣。有研究證實(shí)，列線圖可用于腫瘤預(yù)后、術(shù)后并發(fā)癥等風(fēng)險(xiǎn)的定量預(yù)測[28]。通過建立列線圖模型，有利于臨床醫(yī)生直觀分析病人發(fā)生相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重。根據(jù)本研究建立的列線圖，假設(shè)CIS病人不伴有糖尿病(0級)，但伴有心房顫動(1級)、NIHSS評分10分(2級)、D-二聚體5.85 mg/L(3級)、Scr/BUN 80.50(2級)、POP 285 mOsm/(kg·H2O)(0級)，則病人上述檢查結(jié)果對應(yīng)的分值分別為：0分、92分、20分、75分、30分、0分，總分為217分，對應(yīng)發(fā)生LDVT的風(fēng)險(xiǎn)約為82%。

為驗(yàn)證列線圖的預(yù)測效能，本研究進(jìn)行了Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)和ROC曲線分析，結(jié)果顯示，該列線圖預(yù)測效能為85.54%，說明該模型擬合良好。列線圖模型預(yù)測發(fā)生的AUC為0.877，特異度為88.68%，靈敏度為82.98%。說明該列線圖模型對預(yù)測CIS病人LDVT形成風(fēng)險(xiǎn)具有較好的價(jià)值。

綜上所述，基于CIS病人臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果建立預(yù)測CIS病人LDVT形成發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，具有良好的特異性和敏感性，模型擬合良好，臨床價(jià)值較高。由于本研究樣本量有限，且屬于單中心研究，對納入的研究對象標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，這些可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚。今后將擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心研究，以驗(yàn)證和完善CIS病人LDVT形成風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，更好地指導(dǎo)臨床工作。