王海坤 王婕 吳娜 賈淑云

摘 要 目的：探討近年來Janus 激酶（JAK）抑制劑治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展。方法：以“Janus 激酶抑制劑”“白癜風(fēng)”“托法替尼”“魯索替尼”“Janus Kinases inhibitors”“Vitiligo”“Tofacitinib”“Ruxolitinib”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Micromedex等數(shù)據(jù)庫中組合查詢 2010年1月-2020 年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)425篇，其中有效文獻(xiàn)50篇。JAK抑制劑包括托法替尼、魯索替尼等，其治療白癜風(fēng)的機(jī)制可能與抑制干擾素γ、CD8+T淋巴細(xì)胞和減少JAK表達(dá)有關(guān)。JAK抑制劑口服治療白癜風(fēng)效果明顯，但需長期用藥，應(yīng)注意其誘發(fā)感染和腫瘤的可能風(fēng)險。JAK抑制劑外用對白斑區(qū)恢復(fù)效果明顯，目前魯索替尼乳膏已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)而有關(guān)托法替尼的臨床研究較少。JAK抑制劑聯(lián)合光療的報道最多，且二者有良好的協(xié)同作用。JAK抑制劑的不良反應(yīng)較少且輕微，耐受性好，但其遠(yuǎn)期安全性和療效仍需質(zhì)量較高的臨床研究進(jìn)一步明確。

關(guān)鍵詞 Janus 激酶抑制劑;白癜風(fēng);托法替尼;魯索替尼;光療

白癜風(fēng)是臨床常見的一種自身免疫性皮膚疾病，發(fā)病原因是白斑區(qū)黑色素細(xì)胞數(shù)目減少及功能遭到破壞，導(dǎo)致皮損區(qū)黏膜和表皮的色素全面或局部缺失[1]。該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要有遺傳學(xué)說、自身免疫學(xué)說、神經(jīng)化學(xué)因子學(xué)說和黑色素細(xì)胞毀壞學(xué)說等[2]。全球白癜風(fēng)的發(fā)病率為0.1%～3%[3]，深膚色人種患病概率較高，疾病嚴(yán)重程度也較高[4]。白癜風(fēng)的臨床表現(xiàn)主要是四肢、顏面等部位的黑色素脫失，形成白斑，多位于皮膚暴露部位，肉眼可見，對患者尤其是青少年的容貌產(chǎn)生一定影響，甚至影響到其正常的社交活動[5-6]。白癜風(fēng)患者常伴發(fā)斑禿、格雷夫斯病、惡性貧血等疾病[7]，治療難度大。目前，白癜風(fēng)的主要治療方法包括物理治療、手術(shù)治療和藥物治療等，但是治療效果并不令人滿意[8]。

Janus激酶（JAK）是一個細(xì)胞因子家族，其在Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）通路上發(fā)揮重要作用，并可介導(dǎo)造血、自身免疫、炎癥反應(yīng)等多種生物進(jìn)程[9]。JAK抑制劑在斑禿[10]、銀屑病[11]、特異性皮炎[12]等皮膚病的治療上有良好的效果。近些年的研究表明，JAK抑制劑用于白癜風(fēng)也有積極的治療意義[13-14]。目前，對于JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的研究已有較多的文獻(xiàn)報道，但多為國外研究，國內(nèi)相關(guān)研究較少且無系統(tǒng)綜述。為此，筆者以“Janus 激酶抑制劑”“白癜風(fēng)”“托法替尼”“魯索替尼”“Janus kinases inhibitors”“Vitiligo”“Tofacitinib”“Ruxolitinib”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Micromedex等數(shù)據(jù)庫中組合查詢 2010年1月-2020 年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)425篇，其中有效文獻(xiàn)50篇?，F(xiàn)通過回顧JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展，對其相關(guān)作用機(jī)制、臨床治療等方面進(jìn)行總結(jié)，旨在為白癜風(fēng)的臨床用藥提供參考。

1 JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的機(jī)制

機(jī)體自身細(xì)胞免疫導(dǎo)致黑色素細(xì)胞受損是白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制之一，而干擾素γ（INFγ）和CD8+T細(xì)胞在這個過程中扮演著重要角色[15]。INFγ由CD8+T細(xì)胞表達(dá)，并通過JAK傳導(dǎo)信號，使趨化因子10（CXCL10）過度激活，導(dǎo)致自身免疫失調(diào)，從而破壞黑色素細(xì)胞。在有關(guān)小鼠實(shí)驗(yàn)中，INFγ的中和作用有利于白癜風(fēng)的好轉(zhuǎn)[16]，CXCL10因子的中和作用則有利于白癜風(fēng)皮損區(qū)的復(fù)色[17]，說明上述細(xì)胞因子可能是白癜風(fēng)發(fā)生的關(guān)鍵因子。

JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的機(jī)制主要有以下幾個方面：（1）JAK抑制劑對INFγ有抑制作用。JAK家族是非受體酪氨酸激酶，屬于INFγ下游因子，可以抑制INF等細(xì)胞因子參與的JAK-STAT信號通路，降低INFγ等因子的表達(dá)水平[18]，從而阻斷黑色素細(xì)胞被破壞的過程。JAK-STAT通路是細(xì)胞內(nèi)多個細(xì)胞因子、生長因子、激素的轉(zhuǎn)運(yùn)中心，其中就包含JAK家族[JAK1-3、酪氨酸蛋白質(zhì)激酶2（TYK2）]和STAT家族（STAT1-6）[19]。（2）JAK抑制劑對CD8+T淋巴細(xì)胞有一定的抑制作用，曾有研究人員將JAK抑制劑用于由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的斑禿模型小鼠，取得了良好的效果[20]。（3）JAK1在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中扮演著一定的直接角色[21]。Nada HR等[22]的研究表明，JAK1在白癜風(fēng)患者體內(nèi)的表達(dá)水平比健康人群高;經(jīng)過治療后，患者病情好轉(zhuǎn)，JAK1表達(dá)水平降低，說明直接抑制JAK的表達(dá)將有利于白癜風(fēng)患者的康復(fù)。

2 JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的臨床研究

截至2020年5月，已有多種JAK抑制劑投入臨床或處于臨床試驗(yàn)階段，包括托法替尼、魯索替尼、奧拉替尼、巴瑞克替尼等。其中，用于治療白癜風(fēng)的JAK抑制劑主要包括托法替尼和魯索替尼：托法替尼應(yīng)用較早，但外用制劑研發(fā)較晚;魯索替尼應(yīng)用稍晚，但外用制劑應(yīng)用較廣。托法替尼是一種口服的選擇性JAK1/3抑制劑，由美國Pfizer公司研制，于2012年11月在美國上市，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)的適應(yīng)證是中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病[23-24]。魯索替尼是一種選擇性JAK1/2抑制劑，由美國Incyte公司研制，于2017年3月在國內(nèi)上市[25-26]，主要用于骨髓纖維化的治療[27]。JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的臨床應(yīng)用見表1。

2.1 JAK抑制劑口服制劑治療白癜風(fēng)

2.1.1 個案報道 托法替尼首次用于治療白癜風(fēng)見于2015年Craiglow BG等[13]發(fā)表的1篇個案報道：1例50多歲的泛發(fā)性白癜風(fēng)女性患者，10%的體表受到疾病累及，在使用其他治療方法無效的情況下，口服托法替尼5 mg，qod治療3周后，將用藥頻次升至qd，繼續(xù)治療2個月后，患者局部癥狀好轉(zhuǎn)，5個月后基本痊愈。治療中，患者耐受該藥物且實(shí)驗(yàn)室檢查未見異常。但筆者認(rèn)為，長期口服該藥物有誘發(fā)感染和腫瘤的危險。魯索替尼治療白癜風(fēng)的首次報道是2016年，1例白癜風(fēng)合并斑禿的35歲男性患者，口服魯索替尼20 mg，bid治療20周后，51%面部白斑區(qū)和大部分其他區(qū)域復(fù)色;停用魯索替尼12周后，大部分區(qū)域白癜風(fēng)復(fù)發(fā)[14]。筆者認(rèn)為，為減少復(fù)發(fā)的可能，長期使用JAK抑制劑治療白癜風(fēng)非常重要。

目前，口服JAK抑制劑療效不佳的報道較少：2017年，Vu M等[28]救治了1例44歲的男性白人患者，該患者合并患有特異性皮炎、斑禿和全身多發(fā)性白癜風(fēng)，口服托法替尼5 mg，bid治療6個月后，其白癜風(fēng)癥狀僅有微弱改善，其VASI由4.68降至3.95。該報道提示，口服JAK抑制劑的療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.1.2 臨床研究 Al Mutairi N等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)為期36周的開放性非隨機(jī)對照試驗(yàn)，對17例成年進(jìn)展性白癜風(fēng)患者進(jìn)行托法替尼治療（5 mg，po，bid）。12周后，若患者藥物耐受情況良好，將繼續(xù)治療24周，試驗(yàn)結(jié)果以VASI進(jìn)行評價。VASI結(jié)果顯示，患者面部的白癜風(fēng)癥狀首先好轉(zhuǎn)，且改善最明顯;肢端白癜風(fēng)癥狀好轉(zhuǎn)較晚，且改善最差;停藥后，治療效果依然維持了一段時間;整個治療期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

2.2 JAK抑制劑外用制劑治療白癜風(fēng)

筆者認(rèn)為，口服JAK抑制劑治療白癜風(fēng)需長期用藥，但長期口服有誘發(fā)感染和腫瘤的危險。鑒于此，為減少口服制劑的不良反應(yīng)，JAK抑制劑的外用制劑被更多地應(yīng)用于臨床。

首次將魯索替尼外用制劑用于治療白癜風(fēng)的是一項(xiàng)系列病例研究：2017年，Rothstein B等[30]進(jìn)行了這項(xiàng)連續(xù)20周的非隨機(jī)、開放性臨床觀察試驗(yàn)，11例白癜風(fēng)患者外用1.5%魯索替尼乳膏進(jìn)行治療（外用，bid）。研究發(fā)現(xiàn)，在完成試驗(yàn)的9例患者中，4例患者76%的面部癥狀得到改善;被登記的11例患者，平均有23%的患者的VASI得到提升;累及肢端及軀干的8例患者中，只有3例軀干癥狀得到改善、1例肢端癥狀得到改善，提示魯索替尼乳膏對不同部位的皮膚治療效果不同，原因可能與光照有關(guān)。該研究患者的總體不良反應(yīng)輕微，包括皮膚受累部位出現(xiàn)紅疹（8例）、白斑區(qū)周圍色素過度沉著（9例）、一過性丘疹或痤瘡惡化（2例）;實(shí)驗(yàn)室檢查僅在篩選患者時進(jìn)行，治療中和治療后均未進(jìn)行，理由是全身毒性較低。隨后，有研究進(jìn)行了魯索替尼乳膏Ⅱ期臨床試驗(yàn)[31]。結(jié)果表明，外用魯索替尼24周后，試驗(yàn)組VASI≥50的患者數(shù)量明顯多于對照組;同時，外用魯索替尼的不良反應(yīng)輕微，僅有10%～15%的患者發(fā)生痤瘡。在2019年的一項(xiàng)將1.5%魯索替尼乳膏用于12歲以上白癜風(fēng)患者的Ⅲ期臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，經(jīng)外用治療（bid）28周后，患者均獲得了較好的療效[32]。

由于托法替尼外用制劑研發(fā)時間較晚，相關(guān)臨床研究報道也較少。2020年，Mobasher P等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)非隨機(jī)、開放標(biāo)記的隊(duì)列研究，16例白癜風(fēng)患者外用2%托法替尼乳膏（bid）聯(lián)合其他常規(guī)白癜風(fēng)治療方案進(jìn)行治療，平均隨訪時間153 d。結(jié)果，13例患者白斑區(qū)得到不同程度復(fù)色，其中4例的恢復(fù)率達(dá)90%以上，尤其以面部恢復(fù)最好;不良反應(yīng)方面，1例患者出現(xiàn)面部痤瘡樣丘疹，停藥后消失;1例下巴的皮膚輪廓發(fā)生微小改變，2周后該患者被迫中止治療。該研究表明局部應(yīng)用托法替尼是安全有效的。

2.3 JAK抑制劑聯(lián)合光療治療白癜風(fēng)

光療是目前白癜風(fēng)治療的一線方案[40]，Rothstein B等[30]的研究也提示，光照可能會影響JAK抑制劑的治療效果。下面介紹JAK抑制劑聯(lián)合光療用于白癜風(fēng)的相關(guān)進(jìn)展。

2017年，Joshipura D等[18]將托法替尼（5 mg，po，qod）聯(lián)合光照用于1例43歲合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的泛發(fā)性白癜風(fēng)女性患者，治療12周后，該患者接受光照的部位開始復(fù)色，而非光照部位變化不大，提示托法替尼聯(lián)合光療對白癜風(fēng)治療的重要性。隨后，該研究者將1.5%魯索替尼乳膏（bid）聯(lián)合光療用于1例49歲的男性泛發(fā)性白癜風(fēng)患者，治療結(jié)果與前者相似，即接受光照的部位開始復(fù)色，而被遮擋的部位（如被帽子遮擋的額頭）效果不佳，去除遮擋因素后則恢復(fù)明顯，同樣也提示魯索替尼聯(lián)合光療治療白癜風(fēng)的重要性[18]。該研究提示，JAK抑制劑可抑制相關(guān)免疫反應(yīng)，光療則可刺激黑色素細(xì)胞再生，二者聯(lián)合可更好地治療白癜風(fēng)。

2.3.1 托法替尼聯(lián)合光療 2017年，Liu LY等[34]回顧分析了10例白癜風(fēng)患者使用托法替尼治療的過程，其中5例同時接受了光照或低劑量NB-UVB療法。結(jié)果顯示，托法替尼聯(lián)合光照/低劑量NB-UVB治療白癜風(fēng)的效果更佳;該方案的不良反應(yīng)輕微，包括上呼吸道感染（2例）、體質(zhì)量增加（1例）、關(guān)節(jié)痛（1例）、輕度血脂水平升高（4例）。

Gianfaldoni S等[35]研究表明，與單獨(dú)采用UVB光線療法的患者相比，采用UVB光療聯(lián)合口服托法替尼（10 mg/d）的患者的黑色素再生率更高。Kim SR等[36]報道了2例白癜風(fēng)患者，其中1例患者的面部褪色是由氫醌單苯甲醚（MBEH）導(dǎo)致的。采用托法替尼（5 mg，po，bid）聯(lián)合低劑量NB-UVB光線療法（2～3次/周）治療3個月后，2例患者的面部黑色素均快速增生。在McKesey J等[37]的一項(xiàng)先導(dǎo)性臨床研究中，11例白癜風(fēng)患者均外用2%托法替尼乳膏治療，平均持續(xù)90 d，結(jié)果顯示，局部應(yīng)用托法替尼聯(lián)合光療在面部白斑改善方面具有協(xié)同作用。

2.3.2 魯索替尼聯(lián)合光療 2018年，Joshipura D等[38]進(jìn)行了1項(xiàng)52周的開放性擴(kuò)展臨床研究，8例白癜風(fēng)患者外用1.5%魯索替尼乳膏（bid），其中3例聯(lián)合NB-UVB治療。結(jié)果顯示，單用魯索替尼時，患者VASI能夠得到改善;但聯(lián)用NB-UVB后，改善效果進(jìn)一步提升，尤其以面部白斑改善最佳。該研究不良反應(yīng)輕微，僅發(fā)現(xiàn)一過性痤瘡（2例）、紅斑（3例）。

綜上所述，JAK抑制劑在治療白癜風(fēng)的過程中，聯(lián)合光療非常必要。NB-UVB作為多數(shù)白癜風(fēng)患者的首選光療方案[41]，存在治療次數(shù)偏多、操作方式不便等諸多缺點(diǎn)，同時高劑量的紫外線可能導(dǎo)致照射部位出現(xiàn)疼痛、水泡[42]等不良反應(yīng)。聯(lián)用JAK抑制劑后，只需要接受低劑量NB-UVB甚至自然光照即可取得理想的治療效果[35]。這樣既能提高JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的效果、縮短療程，又可減少光療的不良反應(yīng)，提高患者接受光療的依從性。但也有研究指出，JAK抑制劑聯(lián)合光療的有效性及安全性尚需更多的研究進(jìn)行證實(shí)[43]。

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（收稿日期：2020-05-27 修回日期：2020-06-23）

（編輯：羅 瑞）