張琴琴 黃怡 陸光遠(yuǎn) 王永芹 何黎

摘 要 目的：了解新輔助化療（NAC）藥物對(duì)乳腺癌療效預(yù)測(cè)相關(guān)生物標(biāo)志物影響的研究進(jìn)展，以期為乳腺癌個(gè)體化治療策略的制定和調(diào)整提供幫助。方法：以“乳腺癌”“新輔助化療”“免疫組化”“Breast cancer”“Neoadjuvant chemotherapy”“Immunohistochemical”等為關(guān)鍵詞，在萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1990年1月-2020年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，就雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、Ki67及人表皮生長因子受體2 （HER2）在乳腺癌NAC療效預(yù)測(cè)中的價(jià)值及NAC對(duì)上述生物標(biāo)志物的影響進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)325篇，其中有效文獻(xiàn)37篇。ER、PR、Ki67及HER2的檢測(cè)對(duì)化療藥物的選擇及療效預(yù)測(cè)均有指導(dǎo)意義。ER狀態(tài)可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)NAC療效的重要因子，但對(duì)NAC的影響目前仍存在爭議。Ki67的表達(dá)率及治療前后的變化率是療效預(yù)測(cè)及療效評(píng)估較好的生物學(xué)指標(biāo)。HER2的檢測(cè)則應(yīng)注意辨別假陽性結(jié)果。各生物標(biāo)志物出現(xiàn)變化的原因除了藥物誘導(dǎo)，也可能是藥物對(duì)受體狀態(tài)不同的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了生存篩選，因此應(yīng)當(dāng)綜合分析，結(jié)合化療前后的變化適當(dāng)調(diào)整治療方案，真正使患者從個(gè)體化治療中獲益。

關(guān)鍵詞 乳腺癌;新輔助化療;雌激素受體;孕激素受體;人表皮生長因子受體2;Ki67;療效預(yù)測(cè)

乳腺癌是全球發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤[1]。隨著乳腺癌相關(guān)研究的不斷深入，乳腺癌的綜合治療也取得積極進(jìn)展，尤其是化療在綜合治療中的作用日益凸顯，乳腺癌患者的病死率大大下降。新輔助化療（NAC）作為全身性綜合治療的重要組成部分，是在外科治療前采用細(xì)胞毒性藥物對(duì)腫瘤患者進(jìn)行全身系統(tǒng)性藥物治療以期達(dá)到消除腫瘤性病變、消滅微轉(zhuǎn)移灶、實(shí)現(xiàn)腫瘤降期的目的;同時(shí)，由于用藥時(shí)腫瘤尚未切除，相當(dāng)于獲取了活體藥敏結(jié)果，故可根據(jù)腫瘤對(duì)化療藥物的治療反應(yīng)性及時(shí)調(diào)整用藥方案[2]。有研究指出，通過NAC治療達(dá)到病理完全緩解（pCR）的患者可以獲得更好的預(yù)后[3]。但臨床工作中，部分患者不能從NAC中獲益，甚至出現(xiàn)病情進(jìn)展，耽誤治療時(shí)機(jī);而且部分患者經(jīng)過NAC治療后，其乳腺癌生物標(biāo)志物表達(dá)發(fā)生變化，可能影響后續(xù)治療方案的制定[3]。目前，針對(duì)乳腺癌NAC的研究已有很多，但尚無公認(rèn)的專家共識(shí)。為此，筆者以“乳腺癌”“新輔助化療”“免疫組化”“Breast cancer”“Neoadjuvant chemotherapy”“Immunohistochemical”等為關(guān)鍵詞，在萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1990年1月-2020年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)325篇，其中有效文獻(xiàn)37篇?，F(xiàn)就乳腺癌NAC療效預(yù)測(cè)相關(guān)生物標(biāo)志物及NAC對(duì)其影響等問題作一綜述，以期為乳腺癌患者個(gè)體化治療策略的制定和調(diào)整提供幫助。

1 NAC療效預(yù)測(cè)的相關(guān)生物標(biāo)志物

乳腺癌根據(jù)其激素受體狀態(tài)、人表皮生長因子受體2 （HER2）及Ki67的表達(dá)情況分為4種不同的分子分型（Luminal A型、Luminal B型、三陰型和HER陽性型），不同分型的乳腺癌患者對(duì)化療藥物表現(xiàn)出不同的反應(yīng)性。如何根據(jù)患者的生物分子標(biāo)志物的情況來選擇化療藥物及制定方案并進(jìn)行療效預(yù)測(cè)對(duì)醫(yī)師及患者的治療選擇都具有重要意義。目前影響乳腺癌化療決策的重要指標(biāo)是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、Ki67及HER2。

1.1 ER、PR

乳腺癌是激素依賴型腫瘤，乳腺腫瘤組織中激素受體的病理檢測(cè)陽性率高達(dá)50%～60%，這也是其區(qū)別于其他腫瘤的特點(diǎn)之一[4]。各種激素中，ER與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且ER、PR參與調(diào)控了乳腺細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、生長[5]。目前學(xué)者對(duì)ER的研究更為關(guān)注，ER的表達(dá)狀態(tài)對(duì)內(nèi)分泌治療的選擇及預(yù)后有重要意義，也是預(yù)測(cè)NAC是否敏感的指標(biāo)：ER陽性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞一般相對(duì)分化更好，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更慢，患者生存預(yù)后會(huì)更好;而ER陰性表達(dá)的患者較ER陽性表達(dá)者對(duì)NAC更為敏感，原因可能在于ER陰性的腫瘤細(xì)胞增殖能力強(qiáng)、細(xì)胞分化更差，而分化差的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療更為敏感[6]。多項(xiàng)回顧性研究表明，在接受NAC的乳腺癌患者中，ER陰性乳腺癌患者化療后達(dá)到pCR的比例明顯高于ER陽性的患者（23%～42%vs. 8%～12%）[7-9]。因此，根據(jù)目前的研究結(jié)論，ER的表達(dá)狀態(tài)可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)NAC療效的重要因子。

1.2 Ki67

Ki67反映的是細(xì)胞增殖指數(shù)，僅在處于分裂期的細(xì)胞胞核中表達(dá)，而在分裂靜止期的細(xì)胞中缺失，故其表達(dá)程度被作為是評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞增殖力和侵襲力的重要指標(biāo)[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性乳腺癌組織中Ki67的檢測(cè)陽性率為66.7%～79.3%[11]。管小青等[12]報(bào)道了Ki67在轉(zhuǎn)移灶中有更高的表達(dá)，一定程度反映了腫瘤細(xì)胞的侵襲力。在乳腺癌患者的各項(xiàng)預(yù)后因素中，Ki67表達(dá)的高低也是重要的獨(dú)立預(yù)后因子，Ki67高表達(dá)患者具有更高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，其預(yù)后更差[13]。Cheang MC等[14]的研究亦證實(shí)了Ki67在腫瘤細(xì)胞侵襲力及患者預(yù)后評(píng)估方面的重要意義。Ki67不僅可作為預(yù)后評(píng)估，在對(duì)NAC療效預(yù)測(cè)中也有指導(dǎo)意義。 Kim KI等[15]證實(shí)了激素受體表達(dá)缺失而Ki67高表達(dá)的乳腺癌患者在接受NAC治療后其獲得臨床完全緩解（cCR）的概率更高。欽傳輝等[16]和Vincent-Salomon A等[17]研究發(fā)現(xiàn)，Ki67表達(dá)情況反映了化療后腫瘤組織對(duì)藥物的反應(yīng)性，該因子高表達(dá)者能更多地從化療中獲益。在藥物的選擇上，Ki67同樣有指導(dǎo)意義：ER陰性、HER2和Ki67過表達(dá)者對(duì)紫杉聯(lián)合蒽環(huán)的NAC方案更為敏感[18]。如果患者NAC前Ki67陽性表達(dá)率>20%，且激素受體陰性，這將是NAC后患者達(dá)到cCR的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)[15]。根據(jù)以上各研究結(jié)論，Ki67高表達(dá)的乳腺癌患者可能對(duì)細(xì)胞毒類藥物具有更高的敏感性。

1.3 HER2

在乳腺癌患者中，約20%者為HER2過表達(dá)，盡管近年來抗HER2藥物的研發(fā)不斷進(jìn)展，但這類腫瘤仍表現(xiàn)出較高的增殖性，且患者預(yù)后較差，約23%的患者在5～10年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展[19]。研究發(fā)現(xiàn)，HER2過表達(dá)患者在化療方案中加入曲妥珠單抗，可使NAC后pCR率提高至26%～65%[20]。一項(xiàng)多中心的臨床研究證實(shí)，HER2過表達(dá)型乳腺癌患者化療后的pCR率要明顯高于其他分子分型乳腺癌患者，紫杉醇類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗組患者的pCR率要高于單用紫杉醇藥物組，進(jìn)一步證實(shí)了HER2表達(dá)在乳腺癌患者靶向治療聯(lián)合化療中的重要性。對(duì)于化療藥物的選擇，紫杉類和鉑類藥物可使HER2過表達(dá)型乳腺癌患者具有更好的臨床獲益[21]。可見HER2也是乳腺癌NAC療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

2 NAC對(duì)生物標(biāo)志物的影響

2.1 NAC對(duì)ER、PR的影響

目前，NAC對(duì)ER、PR的狀態(tài)是否有影響仍存在爭議。Berry DA等[22]研究指出，NAC能使部分患者的激素受體表達(dá)狀態(tài)發(fā)生變化，但這種改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究指出，激素受體的病理表達(dá)在NAC后雖然沒有改變，但其功能是有改變的[23]。Kasami M等[24]的研究也指出，行NAC治療前后，約11%乳腺癌患者的ER發(fā)生了變化，其中10%是由陰性轉(zhuǎn)為陽性;15.6%的PR發(fā)生了變化，其中11%是由陽性轉(zhuǎn)為陰性;NAC前后比較，PR的改變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而ER的狀態(tài)雖然部分有改變但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，重新評(píng)估的ER狀態(tài)仍然可以預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)，所以NAC并不會(huì)引起后續(xù)的化療抵抗和激素治療抵抗。類似的研究結(jié)果在國內(nèi)學(xué)者的研究中也得到證實(shí)。郭阿垚等[25]的研究顯示，NAC后，各有21.7%、25.0%乳腺癌患者的ER和PR表達(dá)發(fā)生改變，其中15%的ER是由陰性轉(zhuǎn)為陽性，6.7%是由陽性轉(zhuǎn)為陰性;而3.3%的PR是由陽性轉(zhuǎn)為陰性，21.7%是由陰性轉(zhuǎn)為陽性;與NAC前后相比，ER的表達(dá)改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PR的改變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王鑫[26]發(fā)現(xiàn)，在NAC前后乳腺癌患者的ER、PR都出現(xiàn)了明顯的變化。根據(jù)目前發(fā)表的研究，NAC后ER、PR的表達(dá)改變率分別為2%～17%和18%～58%[27];而對(duì)于NAC后出現(xiàn)激素受體狀態(tài)改變的患者的治療策略，研究認(rèn)為無論是NAC前還是NAC后，受體檢測(cè)如為陽性，內(nèi)分泌治療仍然可以改善患者的預(yù)后[28]。對(duì)于激素受體狀態(tài)的改變，可能是由于所有腫瘤細(xì)胞都來自于分化的乳腺細(xì)胞，增殖的腫瘤細(xì)胞在治療過程中經(jīng)藥物誘導(dǎo)，激素受體的表達(dá)發(fā)生了變化，或者是藥物對(duì)受體狀態(tài)不同的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了生存篩選[29]。對(duì)化療相對(duì)不敏感的激素受體陽性的腫瘤細(xì)胞存活率較高，造成了化療后的激素受體陽性率升高。綜合已有研究發(fā)現(xiàn)，NAC后ER由陰性轉(zhuǎn)為陽性概率大于陽性轉(zhuǎn)陰性的概率，而內(nèi)分泌治療是否有效的重要指標(biāo)就是ER是否陽性。因此，NAC后對(duì)患者病情的重新判斷可能會(huì)使部分患者獲得新的治療方案。

2.2 NAC對(duì)Ki67的影響

Ki67雖然能特異性地反映腫瘤細(xì)胞的增殖指數(shù)，但隨著化療的開展，不少研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌Ki67的表達(dá)強(qiáng)度受藥物的影響出現(xiàn)明顯降低[25，30]。鞏福玉等[31]對(duì)乳腺癌患者NAC前后腫瘤組織Ki67的表達(dá)情況進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)化療后Ki67的陽性表達(dá)率經(jīng)過化療后顯著降低（P<0.01），尤其Ki67高表達(dá)組的表達(dá)率下降了50%（63.9%vs. 13.9%）。Burcombe RJ等[32]的研究提示，患者在進(jìn)行含蒽環(huán)類的NAC時(shí)，化療后Ki67表達(dá)降低超過75%的患者更易獲得病理緩解（77.8%vs. 26.7%，P<0.01）。廖佳建等[33]回顧性研究結(jié)果也提示，乳腺癌患者進(jìn)行NAC后，Ki67的下降程度與病理緩解程度呈正相關(guān);以25%為界點(diǎn)，Ki67高表達(dá)組與低表達(dá)組患者對(duì)化療的反應(yīng)性及療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且Ki67變化率可作為評(píng)估患者預(yù)后的指標(biāo)，變化率越小者對(duì)藥物的反應(yīng)性越差，即其預(yù)后亦更差。這也進(jìn)一步證實(shí)了Ki67對(duì)判斷NAC藥物敏感性的指導(dǎo)價(jià)值。劉毅等[34]研究表明，NAC能明顯降低乳腺癌患者體內(nèi)Ki67的表達(dá)，增殖指數(shù)（PI）較化療前顯著降低（P<0.01），并且也證實(shí)了Ki67高表達(dá)者對(duì)化療的反應(yīng)性要優(yōu)于低表達(dá)者。

NAC后Ki67的表達(dá)下降與腫瘤細(xì)胞的壞死及分裂期腫瘤細(xì)胞數(shù)目的減少有關(guān)，對(duì)化療后沒有獲得pCR的患者而言，對(duì)其殘留腫瘤組織Ki67的再次病理評(píng)估可有助于獲取藥敏信息和評(píng)估患者預(yù)后，對(duì)指導(dǎo)后續(xù)治療方案有重要意義[35]。但是NAC對(duì)其他腫瘤相關(guān)指標(biāo)如p53、HER2的病理表達(dá)無影響[35]。由于化療導(dǎo)致腫瘤組織變性，免疫組化染色后對(duì)結(jié)果的判別會(huì)有一定影響，因此評(píng)估化療前腫瘤組織的病理信息，對(duì)治療方案的制定尤其是NAC后獲得pCR的患者有重要意義，同時(shí)對(duì)化療前后相關(guān)指標(biāo)變化的評(píng)估可作為指導(dǎo)調(diào)整治療方案的依據(jù)。賈衛(wèi)娟等[36]的研究表明，無論接受NAC與否，空心針穿刺活檢和手術(shù)切除標(biāo)本在評(píng)估ER、PR和HER2上都可以達(dá)到良好的一致性，但NAC對(duì) ER、PR、HER2、p53 和 Ki67 表達(dá)的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。余海云等[37]研究發(fā)現(xiàn)，NAC 3個(gè)周期后，Ki67表達(dá)下調(diào)組患者的化療獲益要明顯高于表達(dá)無變化組和表達(dá)上調(diào)組患者（P<0.05）。通過檢測(cè)Ki67表達(dá)的變化率評(píng)估NAC療效的方法要優(yōu)于臨床指標(biāo)（如腫瘤大小、影像學(xué)改變等）。這提示將Ki67的下調(diào)率用于療效評(píng)價(jià)可能比腫瘤大小等指標(biāo)更敏感。

NAC在局部晚期乳腺癌或者擬使腫瘤降期而保乳等方面的應(yīng)用已獲得臨床共識(shí)，但目前對(duì)NAC療效的評(píng)價(jià)依據(jù)大多來自臨床指標(biāo)，由于個(gè)體差異及腫瘤的異質(zhì)性，化療有效并不都表現(xiàn)為病灶大小的變化，有的為密度的改變等，且無法在化療前對(duì)療效進(jìn)行預(yù)估。那么根據(jù)以上各項(xiàng)研究結(jié)論，如果能將Ki67及其變化率引入NAC療效評(píng)估指標(biāo)，對(duì)于預(yù)估療效、判定耐藥及調(diào)整治療方案等方面均具有客觀的指導(dǎo)意義，同時(shí)有助于制定更加有效的個(gè)體化治療方案使患者受益。如對(duì)于NAC后未能達(dá)到pCR、腫瘤不規(guī)則縮小、無法評(píng)估殘留腫瘤范圍的患者，如化療前后Ki67下降明顯（>50%），則可評(píng)估化療敏感，可繼續(xù)原方案治療。

2.3 NAC對(duì)HER2的影響

對(duì)于HER2的檢測(cè)，Kasami M等[24]研究結(jié)果顯示，雖然少數(shù)患者（2.3%）在NAC前后進(jìn)行免疫組化檢測(cè)時(shí)檢出現(xiàn)了改變，但經(jīng)過熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)，結(jié)果與化療前的免疫組化檢測(cè)結(jié)果一致。因此，NAC不影響乳腺癌患者HER2的表達(dá)狀態(tài)。一些研究對(duì)此進(jìn)行了解釋，在腫瘤的起源中，HER2過表達(dá)和基因擴(kuò)增的改變比較晚，所以在腫瘤的轉(zhuǎn)移和化療過程中HER2仍然保持不變;但由于化療后腫瘤細(xì)胞壞死等的影響，HER2的免疫組化檢測(cè)結(jié)果可能會(huì)被干擾[19]。因此，當(dāng)化療后HER2免疫組化檢測(cè)為陽性時(shí)，尤其是較化療前發(fā)生了改變的患者應(yīng)進(jìn)行FISH檢測(cè)來避免假陽性的診斷結(jié)果。

3 結(jié)語

總之，乳腺癌ER、PR 、Ki-67及HER2等指標(biāo)的狀態(tài)對(duì)療效預(yù)測(cè)、療效評(píng)價(jià)及藥物選擇均有一定的指導(dǎo)作用，NAC前后準(zhǔn)確的病理評(píng)估對(duì)化療方案的制定有重要的意義。同時(shí)，乳腺癌化療藥物可能會(huì)對(duì)生物指標(biāo)的表達(dá)有一定影響，但是否根據(jù)變化調(diào)整治療方案要結(jié)合病情進(jìn)行決策，真正使患者從個(gè)體化治療中獲益。

（作者張琴琴和黃怡對(duì)本文有同等貢獻(xiàn)）

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（收稿日期：2020-03-17 修回日期：2020-06-29）

（編輯：羅 瑞）