王雪瑩 陸燕 陳月芹 朱小敏 黃振平

患者女性，51歲。因“雙眼畏光異物感、視力進行性下降25年”入院?；颊咦钤缬?993年首次出現(xiàn)雙眼畏光、異物感，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對癥治療后好轉(zhuǎn)。此后雙眼眼紅、眼部刺激癥狀反復(fù)出現(xiàn)，并伴有全身乏力、浮腫等表現(xiàn)。2000年因雙眼視力下降于河南省眼科研究所就診，診斷為“雙眼邊緣性角膜變性”，予對癥治療后患者自述改善不明顯。2004年6月再次出現(xiàn)浮腫，查抗髓過氧化物酶抗體(MPO-ANCA)陽性，行腎穿刺活檢，診斷為抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV)，予以強的松+環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療，緩解后行強的松+硫唑嘌呤(AZA)維持治療。治療期間MPO-ANCA于180.04～238.79 RU/ml之間上下波動，雙眼眼紅反復(fù)出現(xiàn)、視力進行性下降，并陸續(xù)出現(xiàn)胃部不適、胸悶、抬腿困難、下肢關(guān)節(jié)晨僵、右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛等腎外癥狀。2014年因右眼視力下降加重至北京某醫(yī)院就診，診斷“雙眼角膜混濁、雙眼翼狀胬肉、血管性腎炎”行右眼穿透性角膜移植術(shù)。

入院后眼科檢查：右眼視力0.15，結(jié)膜輕度充血，角膜植片在位，植片中央尚透明，上皮光滑，邊緣區(qū)變薄，9～12點周邊部可見散在圓形脂質(zhì)沉著，角膜緣廣泛血管翳長入，周邊廣泛假性胬肉生長(圖4)；左眼視力0.1，結(jié)膜輕度充血，角膜中央透明，上皮光滑，角膜全周周邊區(qū)基質(zhì)變薄、11～7點環(huán)形黃白色脂質(zhì)沉積，鼻側(cè)寬大假性胬肉組織長入角膜約5 mm，遮蓋部分瞳孔區(qū)(圖1)。

輔助檢查：角膜相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomography,OCT)示左眼角膜中央厚度563 μm，角膜邊緣厚度262～376 μm(圖6)。血肌酐1.28 mg/dl；尿蛋白1+； MPO-ANCA(+)180.2100 RU/ml(<20RU/ml)，PR3-ANCA(-)，抗干燥綜合征A抗體(+)，抗胃壁細(xì)胞抗體(+)。頭部、胸部CT檢查提示：(1)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁及大腦腳缺血可能； (2)雙側(cè)篩竇及左側(cè)上頜竇炎癥；(3)兩側(cè)下葉間質(zhì)性炎癥，部分機化；兩肺下葉局部肺氣腫；(4)右肺中葉小結(jié)節(jié)，大小約6×4 mm；(5)兩側(cè)胸膜局限性增厚。

治療經(jīng)過：臨床診斷左眼假性翼狀胬肉、雙眼邊緣性角膜變性、右眼穿透性角膜移植術(shù)后、AAV、高血壓病復(fù)查。因左眼巨大翼狀胬肉遮擋，于2018年6月8日在局麻下行左眼翼狀胬肉切除+球結(jié)膜移植術(shù)。胬肉病理：增生的血管和纖維組織，血管周圍見炎性細(xì)胞浸潤。術(shù)后予以妥布霉素地塞米松、環(huán)孢霉素、普拉洛芬、人工淚眼點左眼，氟米龍、環(huán)孢霉素點右眼，聯(lián)合全身強的松+MMF治療，建議患者加用他克莫司滴眼液局部免疫抑制治療，患者因經(jīng)濟問題拒絕。術(shù)后第1天，左眼視力0.15，中央角膜透明，鼻側(cè)角膜上皮粗糙，周邊角膜變薄，上方、下方及顳側(cè)周邊角膜脂質(zhì)沉積。術(shù)后1周復(fù)查，左眼視力0.2，中央角膜透明，上皮光滑(圖2)，行左眼角膜OCT示鼻側(cè)角膜厚度256 μm(圖7)。術(shù)后1個月局部用藥調(diào)整為氟米龍、環(huán)孢霉素滴眼液。術(shù)后9個月復(fù)查：左眼視力0.1，鼻側(cè)角膜云翳，累及瞳孔區(qū)，全周周邊角膜變薄，見黃白色脂質(zhì)沉積，較前變淡(圖3)。右眼視力0.07，假性胬肉進展，并遮蔽一半瞳孔區(qū)(圖5)。查MPO-ANCA 134.26 RU/ml(<20)，血肌酐1.17 mg/dl(0.51～1.24)，24 h尿蛋白 0.39g(<0.4)。

討論：AAV是一組罕見的以小動脈、毛細(xì)血管、小靜脈壁的纖維素壞死樣炎癥為主要病理改變的炎性疾病，臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而表現(xiàn)不同[1]。以患者血清中存在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)為其特點，在致病過程中起到關(guān)鍵作用[2]。全球年發(fā)病率為每100,000人中1.2～3.3例，每100,000人中患病率為4.6～42.1例[3]。 發(fā)病機制涉及遺傳和環(huán)境之間的相互作用。

國際Chapel Hill共識會議(CHCC)根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)和病理特征將AAV分為肉芽腫性多血管炎GPA, 曾用名韋格納肉芽腫(WG)、顯微鏡下多血管炎(MPA)以及嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)[4]。

ANCA可根據(jù)間接免疫熒光ANCA的染色模型的差異而分為胞漿型ANCA(c-ANCA)和核周型ANCA(p-ANCA)，介于兩者之間為非典型性ANCA(x-ANCA)。c-ANCA的靶抗原主要為蛋白酶3(PR3)，p-ANCA的主要靶抗原為髓過氧化物酶(MPO)[5，6]。

患者可出現(xiàn)非特異性全身癥狀如發(fā)熱、乏力、消瘦等，可累及皮膚、肌肉關(guān)節(jié)、眼、呼吸道、胃腸道、腎臟等各個系統(tǒng)。腎臟受累最常見，如腎小球腎炎和慢性腎衰竭。腎活檢病理多表現(xiàn)為壞死或新月體性腎小球腎炎。病理是診斷ANCA相關(guān)性腎小球腎炎的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。腎外最易受累的器官為肺臟，可表現(xiàn)為肺出血、間質(zhì)性肺炎、肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)。神經(jīng)病變多表現(xiàn)為顱神經(jīng)麻痹[8]。

因眼部血管以中小血管為主，可成為AAV早期受累的組織之一[4]。眼部所有組織均可受累，最常見的單眼或雙眼前部鞏膜炎，邊緣性角膜潰瘍和球結(jié)膜結(jié)節(jié)病變也多有報道，常見于c-ANCA陽性患者。其次為眼后段病變，如中央或分支視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視神經(jīng)病變、急性后極部多灶性鱗狀上皮病變(APMPPE)、前部缺血性視神經(jīng)病變(AION)、后部鞏膜炎和多灶性脈絡(luò)膜炎等，常見于p-ANCA相關(guān)性血管炎患者[9-12]。Keena[13]曾報道1例雙眼邊緣性潰瘍性角膜炎患者，初診ANCA陰性，隨訪5年后出現(xiàn)p-ANCA陽性，因此邊緣性角膜變性患者ANCA的持續(xù)監(jiān)測可能獲益。本文患者從首次出現(xiàn)眼部癥狀至確診為AAV經(jīng)歷了長達11年之久，病程長，進展緩慢，眼部表現(xiàn)呈邊緣角膜變薄伴混濁、脂質(zhì)沉積、上皮光滑，無明顯潰瘍病灶及鞏膜炎表現(xiàn)，類似邊緣角膜變性改變，較不典型，在疾病進程中，患者相繼出現(xiàn)腎炎、間質(zhì)性肺炎、肺部結(jié)節(jié)、鼻竇炎、關(guān)節(jié)炎、腦基底節(jié)區(qū)缺血等全身多系統(tǒng)癥狀。隨著該患者全身AAV的病情的反復(fù)，眼部癥狀亦改變，但該患者雙眼預(yù)后不同，推測由于患者雙眼用藥不同，患者左眼術(shù)后早期使用妥布霉素地塞米松滴眼液，右眼使用氟米龍滴眼液抗炎治療。局部不同糖皮質(zhì)激素對AAV并發(fā)邊緣性角膜變性的療效差異有待進一步研究。

AAV為系統(tǒng)性自身免疫小血管炎，可累及全身多個器官，出現(xiàn)雙眼邊緣性角膜變性，并為首發(fā)表現(xiàn)者臨床少見，極易漏診而耽誤全身情況的診治，應(yīng)引起眼科醫(yī)生的重視。在臨床上，如遇眼部病變遷延不愈，同時合并全身腎臟、肺臟等多個系統(tǒng)癥狀時，應(yīng)當(dāng)考慮本病，及時進行ANCA的檢測，必要時行病理檢查以明確診斷。診斷明確者應(yīng)盡早使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，出現(xiàn)眼部病變者除全身用藥以外，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑局部點眼治療對患者預(yù)后起到了重要作用[14-16]。