潘鋒

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)、北京大學(xué)卒中論壇組委會(huì)、北京腦血管病防治協(xié)會(huì)等聯(lián)合主辦的“北京大學(xué)卒中論壇第四十八次學(xué)術(shù)會(huì)議”日前在北京舉行，20多位國(guó)內(nèi)知名學(xué)者到會(huì)與近200名醫(yī)生共同交流分享了近年來腦卒中領(lǐng)域的臨床新進(jìn)展。解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科主任黃勇華教授在題為《腦小血管病與急性腦卒中》的報(bào)告中，介紹了腦小血管病（CSVD）的病因和發(fā)病機(jī)制、腦小血管與急性缺血性卒中和腦出血的關(guān)系以及溶栓治療的國(guó)內(nèi)外進(jìn)展。黃勇華教授認(rèn)為，目前對(duì)于CSVD尚有許多未知，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步仍將是將來CSVD研究的主要推動(dòng)力之一，需要不斷創(chuàng)新研究模式來探索新的CSVD致病因子以及預(yù)防和治療新靶點(diǎn)。

臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣

黃勇華教授說，腦小血管包括腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈、小靜脈，CSVD是指由于各種病因影響到上述腦內(nèi)血管所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。我國(guó)是CSVD大國(guó)，老年人是CSVD高發(fā)人群，截至2018年底我國(guó)60歲及以上老年人口約2.49億，隨著我國(guó)人口老齡化加劇和高血壓、高血脂等腦血管病危險(xiǎn)因素的高發(fā)，近年來CSVD越來越受到臨床醫(yī)師的重視。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)腔隙性梗死占缺血性卒中的25%～50%，腔隙老年人群罹患率為8%～28%，腦白質(zhì)病變（WML）多發(fā)于60～70歲人群，其中87%存在皮質(zhì)下白質(zhì)改變，而80～90歲老年人群則100%存在皮質(zhì)下白質(zhì)改變。在無認(rèn)知功能損害的健康老人中，腦微出血（CMBs）罹患率為11%～25%。

黃勇華教授介紹，CSVD病因復(fù)雜，主要與年齡和血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，主要包括一、小動(dòng)脈硬化，如纖維素樣壞死、脂質(zhì)透明變性、微粥樣硬化斑、微動(dòng)脈瘤、節(jié)段性動(dòng)脈結(jié)構(gòu)破壞等;二、散發(fā)或遺傳性腦淀粉樣血管病;三、遺傳性腦血管病，如CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry病、COL4A1突變小血管病等;四、炎性或免疫介導(dǎo)小血管病，如韋格納肉芽腫、干燥綜合征;五、靜脈膠原性疾病以及其他小血管病。除少數(shù)遺傳性CSVD外，大多數(shù)CSVD可能是多基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

目前CSVD的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，2019年《柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)》發(fā)表綜述認(rèn)為，血管和內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)元等腦細(xì)胞，組成并連接成大腦中數(shù)百萬個(gè)功能單元，腦小血管通過管理腦血流供應(yīng)來維持和修復(fù)神經(jīng)髓鞘，維持間質(zhì)環(huán)境以實(shí)現(xiàn)正常的細(xì)胞功能。腦內(nèi)小動(dòng)脈硬化和血管彈性下降將影響調(diào)節(jié)液體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入間質(zhì)，血腦屏障破壞也會(huì)影響到內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，從而影響神經(jīng)髓鞘的維持和修復(fù)。盡管腦組織低灌注、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障破壞、靜脈膠原病等學(xué)說，都能從某一個(gè)角度解釋部分CSVD的發(fā)病機(jī)制，但還不能完全解釋真正的CSVD病因。

黃勇華教授介紹說，CSVD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，患者可表現(xiàn)為出血性或缺血性卒中、認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、情感障礙、排尿障礙及社交能力下降等，并最終導(dǎo)致患者日?；顒?dòng)能力下降，老年人不明原因的頭暈與CSVD也有一定的關(guān)系。CSVD臨床與病程的復(fù)雜性和多樣性與病癥的部位、是否影響到神經(jīng)中樞的關(guān)鍵部位、病變類型（出血、缺血、白質(zhì)損傷）、CSVD的范圍、腔梗和微出血數(shù)量、有沒有繼發(fā)性神經(jīng)變性、認(rèn)知功能儲(chǔ)備、阿爾茨海默病等老年人共病、是否合并有大血管病病變等有關(guān)。值得注意的是，臨床觀察可以看到存在腦血管病危險(xiǎn)因素的高危人群，其發(fā)生CSVD的類型各不相同，甚至在發(fā)生CSVD后不同患者的病程轉(zhuǎn)歸也各不相同。CSVD可表現(xiàn)為局部病變，也可以表現(xiàn)為全身病變，除大腦損害外CSVD可能是失明、腎功能不全、心功能不全的主要病因。加拿大學(xué)者2019年發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高流速灌注的器官都會(huì)受到CSVD影響，如果大腦成像顯示存在CSVD，很有可能這種情況會(huì)以不同的方式影響患者的視網(wǎng)膜、腎臟、心臟、肺和肌肉骨骼系統(tǒng)。CSVD以及視網(wǎng)膜微血管異常已被證實(shí)與腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

神經(jīng)影像技術(shù)具有指導(dǎo)性

黃勇華教授介紹，CSVD主要有7種與出血或缺血有關(guān)的影像學(xué)表現(xiàn)?！吨袊?guó)腦血管病影像應(yīng)用指南》介紹，腦白質(zhì)高信號(hào)是CSVD的主要影像表現(xiàn)之一，其患病率/發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而升高，尤其伴發(fā)高血壓或糖尿病的患者更高。腦白質(zhì)高信號(hào)是指在磁共振成像T2WI或FLAIR序列上表現(xiàn)為高信號(hào)的腦白質(zhì)損傷，也稱腦白質(zhì)病變、腦白質(zhì)疏松、脫髓鞘改變等?，F(xiàn)在將血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)主要定義為，與血管危險(xiǎn)因素或與年齡相關(guān)的CSVD病變所介導(dǎo)的髓鞘損傷，病理上可見小動(dòng)脈硬化、軸索損傷、膠質(zhì)增生等，但需要與多發(fā)性硬化或營(yíng)養(yǎng)不良白質(zhì)腦病等免疫或遺傳性脫髓鞘病變相鑒別。血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)增加卒中、癡呆的發(fā)生、發(fā)展以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，64歲人群腦白質(zhì)高信號(hào)可達(dá)11%～21%，平均82歲人群達(dá)94%。腦白質(zhì)高信號(hào)也常見于腦卒中、癡呆、偏頭痛、老年抑郁患者，在年輕人或精神分裂癥患者中少見。

黃勇華教授介紹，2013年國(guó)際血管改變神經(jīng)影像學(xué)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)小組在Lancet Neurol公布了CSVD研究的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將頭部MRI所見的新發(fā)小的皮質(zhì)下小梗死、可能為血管源性腔隙、可能為血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮等確定為CSVD的特征性表現(xiàn)，統(tǒng)一后的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)極大地推動(dòng)了CSVD研究的開展。但CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)與其癥狀學(xué)有時(shí)臨床上往往不相匹配，如臨床經(jīng)常可以見影像學(xué)檢查嚴(yán)重的CSVD病例，但其臨床癥狀與體征卻相對(duì)較輕;也有臨床癥狀與體征較嚴(yán)重的CSVD患者，其影像學(xué)檢查則未必能夠發(fā)現(xiàn)與病情嚴(yán)重程度相匹配的征象。

黃勇華教授指出，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步仍是未來CSVD研究的主要推動(dòng)力之一。第一由于CSVD所涉及的病變往往直徑<2 mm，微觀化、細(xì)致化的影像學(xué)技術(shù)將大有用武之處，分辨率達(dá)0.5 mm以下的7.0T磁共振成像給可視化觀察大腦變化提供了前所未有的細(xì)節(jié)。第二、在CSVD病因?qū)W探索中神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)所起到的作用不容忽視，如美國(guó)匹茲堡大學(xué)Shaaban等利用7.0T磁共振磁敏感加權(quán)成像，觀察了CSVD患者側(cè)腦室旁小靜脈彎曲情況，發(fā)現(xiàn)小靜脈形態(tài)是CSVD早期的生物學(xué)標(biāo)志物。第三、隨著高分辨磁共振設(shè)備的普及，影像學(xué)技術(shù)在CSVD診斷、分型等方面將發(fā)揮越來越大的作用。此外，隨著近年來人們更加關(guān)注CSVD的遺傳學(xué)特征及其機(jī)制，隨著遺傳學(xué)研究的飛速發(fā)展，基因?qū)W技術(shù)和遺傳學(xué)在CSVD的研究中有著廣闊的應(yīng)用前景。一方面，單基因遺傳性研究有助于對(duì)單基因CSVD甚至散發(fā)性CSVD發(fā)病機(jī)制的闡明;另一方面，全基因組關(guān)聯(lián)研究等現(xiàn)代基因?qū)W技術(shù)有助于解答為何在相同的危險(xiǎn)因素作用下，CSVD患者發(fā)生不同類型的病變。

卒中高風(fēng)險(xiǎn)因素

“有研究證實(shí)25%的缺血性腦血管病是由CSVD引起，腦動(dòng)脈的出血與CSVD有關(guān)。”黃勇華教授說。

黃勇華教授介紹，在CSVD所致的急性缺血性卒中綜合征中，腔隙綜合征是CSVD急性期研究最多的亞型。腔隙性梗死（LACI）是小的皮質(zhì)下梗死，典型的病灶位于基底核、丘腦、內(nèi)囊、放射冠或腦干，由單個(gè)穿支動(dòng)脈閉塞所致，梗死以后由于吞噬細(xì)胞的作用留下了小的囊腔。在一項(xiàng)名為SPS3的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)因素的研究中，研究人員隨機(jī)招募了302例腔隙性腦卒中后6個(gè)月的患者，分析發(fā)現(xiàn)患者平均年齡為63歲，其中63%為男性，說明男性更容易發(fā)生腔隙性梗死。北京天壇醫(yī)院趙性泉教授的研究也顯示，發(fā)生腔隙性梗死的患者平均年齡約60歲，男性略占優(yōu)勢(shì)。腔隙性梗死最常見的血管危險(xiǎn)因素是高血壓，占75%，高脂血癥占49%，糖尿病占37%。此外，吸煙與腔隙性梗死關(guān)系比較密切，60%的患者現(xiàn)在或以前都有吸煙史。

黃勇華教授介紹，CSVD所致急性缺血性卒中綜合征臨床表現(xiàn)多樣。一是多部位臨床綜合征，如Miller-Fisher腔隙綜合征，臨床常見5個(gè)亞型;二是特殊單一部位的臨床綜合征如腦干綜合征;三是單一部位臨床綜合征如丘腦綜合征;四是內(nèi)囊預(yù)警綜合征。由于顱內(nèi)小的穿支動(dòng)脈的各種病理過程復(fù)雜且存在異質(zhì)性，因此腔隙性梗死病變部位也有異質(zhì)性，可以表現(xiàn)為純感覺綜合征，純感覺綜合征是一種典型的腔隙性綜合征，在沒有直接累及丘腦的情況下可能發(fā)生于頂葉皮質(zhì);由內(nèi)囊后支引起的病變可引起4種腔隙綜合征，包括純運(yùn)動(dòng)性輕偏癱、感覺運(yùn)動(dòng)性卒中、共濟(jì)失調(diào)輕偏癱、構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征。MRI彌散加權(quán)成像（DWI）有助提高CSVD所致急性缺血性卒中診斷的準(zhǔn)確性，排除大血管病變和心源性病變。如果卒中患者表現(xiàn)為急性持續(xù)性的臨床體征但DWI為陰性，這時(shí)灌注CT（CTP）可能顯示缺血發(fā)作，因此多模CT對(duì)急性腔隙性梗死有一定輔助診斷作用。

黃勇華教授說，CSVD是原發(fā)性腦出血最常見的原因之一，這是由于高血壓動(dòng)脈硬化所致CSVD、小血管淀粉樣變性以及動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、腫瘤、抗凝治療等。臨床研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致腦出血的腦小血管起源不同，常見的出血血管包括位于腦葉的起源于大腦前、中或后動(dòng)脈的穿支;位于基底節(jié)的起源于大腦中動(dòng)脈的豆紋升支;位于丘腦的起源于大腦后動(dòng)脈的丘系升支;位于腦橋的起源于基底動(dòng)脈的旁正中支和位于小腦的起源于小腦后下動(dòng)脈、前下動(dòng)脈或上動(dòng)脈的穿透支。MRI研究發(fā)現(xiàn)小腦出血患者常表現(xiàn)為幕上腦微出血（CMBs），混合CMBs模式是最常見的。放射學(xué)和病理研究結(jié)果表明，大多數(shù)小腦出血患者為高血壓小動(dòng)脈硬化。

CSVD將影響腦出血患者的預(yù)后。2019年最新發(fā)表的美國(guó)ERICH研究顯示，CSVD負(fù)荷評(píng)分與腦出血后功能恢復(fù)密切相關(guān)。ERICH研究共納入2344例腦出血入院幸存者，研究人員對(duì)他們進(jìn)行兩次MRS評(píng)分以了解CSVD對(duì)患者預(yù)后的影響，隨訪時(shí)間為90天，最終完成隨訪的病例為1761例。前后兩次MRS評(píng)分對(duì)比顯示，腦出血患者入院時(shí)白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重，MRS評(píng)分增加越多則患者神經(jīng)功能恢復(fù)的就越差。這一研究說明CSVD除本身可引起腦出血外，還會(huì)影響到腦出血患者的預(yù)后。

溶栓需謹(jǐn)慎

黃勇華教授說，急性腔隙性梗死與死亡、復(fù)發(fā)性卒中和認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加等密切相關(guān)，但對(duì)其進(jìn)行溶栓治療的有效性和安全性一直存在爭(zhēng)議。首先是在所有缺血性卒中亞型中急性腔隙性梗死被認(rèn)為是最良性的一種并且溶栓存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，其次由于急性腔隙性梗死沒有明確的血栓形成證據(jù)，藥理再灌注的有效性存疑。

2017年《歐洲神經(jīng)病學(xué)》雜志發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)急性腔隙性梗死的溶栓治療研究報(bào)告，研究者對(duì)來自奧地利卒中單元登記的128 733例患者進(jìn)行了回顧分析，分為腔隙性梗死組和非腔隙性梗死組，根據(jù)溶栓和卒中亞型將患者分為4組。研究人員分析了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分在入院和出院時(shí)的差異和3個(gè)月時(shí)的MRS評(píng)分，研究了影響患者結(jié)局的變量以及卒中前MRS和危險(xiǎn)因素的相互匹配關(guān)系。結(jié)果顯示，腔隙性和非腔隙性梗死卒中患者均受益于靜脈溶栓（IVT），兩者的改善程度相似。

2019年《J Strok Cerebrovasc Dis》發(fā)表了一項(xiàng)最新國(guó)際研究，該研究共納入2009—2016年AIS患者8109例，其中腔隙性梗死患者1706例，3.4%的274例患者接受了IVT治療。對(duì)46例腔隙性梗死患者和221例非腔隙性梗死患者進(jìn)行了靜脈溶栓治療，比較了46例接受靜脈溶栓的腔隙性梗死患者和45例未接受靜脈溶栓患者結(jié)局。結(jié)果顯示，腔隙性梗死患者中有58.7%的患者24小時(shí)后神經(jīng)功能改善，非腔隙性梗死患者有35.7%神經(jīng)功能改善;在腔隙性梗死患者中沒有出血性轉(zhuǎn)化病例，3個(gè)月隨訪期內(nèi)只有1例腔隙性梗死患者觀察到死亡結(jié)果。該研究證實(shí)IVT在腔隙性梗死患者中的使用是有效和安全的，如果沒有絕對(duì)禁忌證腔隙性梗死應(yīng)該IVT。

黃勇華教授介紹，急性腔隙性卒中溶栓治療及預(yù)后的效果受CMBs、腦白質(zhì)疏松、CSVD等因素影響。

2017年《卒中》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究評(píng)估了CMBs對(duì)急性缺血性卒中溶栓的影響。研究結(jié)果顯示，CSVD對(duì)急性缺血性卒中靜脈溶栓有一定影響，有CMBs的患者與沒有CMBs的患者相比存在更高的實(shí)質(zhì)性出血（PH）和遠(yuǎn)隔實(shí)質(zhì)性腦出血（rPH）的風(fēng)險(xiǎn)。在總體完全分類模型中增加CMBs負(fù)擔(dān)，與癥狀性腦出血（SICH）、PH和rPH相關(guān)。另一項(xiàng)納入了15個(gè)研究的薈萃分析，共計(jì)5967例患者，該研究旨在評(píng)估在接受靜脈或動(dòng)脈溶栓治療前，神經(jīng)影像學(xué)顯示腦白質(zhì)疏松是否與SICH風(fēng)險(xiǎn)增加或功能預(yù)后不良相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，中重度腦白質(zhì)疏松患者SICH的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加6.2%，中重度腦白質(zhì)疏松導(dǎo)致功能預(yù)后不良的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加17.5%。研究人員認(rèn)為，腦白質(zhì)疏松的存在和嚴(yán)重程度與靜脈或動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療急性缺血性卒中后SICH和功能不良的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，對(duì)于有嚴(yán)重腦白質(zhì)疏松的患者，在發(fā)生急性缺血性卒中時(shí)溶栓要謹(jǐn)慎。

黃勇華認(rèn)為，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和數(shù)字生活越來越多地為大眾所接受，特別是中老年人對(duì)電子產(chǎn)品的使用越來越多，數(shù)字技術(shù)在CSVD臨床研究中的應(yīng)用前景十分廣泛。鑒于CSVD患者臨床癥狀的隱匿性、獨(dú)特性、動(dòng)態(tài)變化性，數(shù)字技術(shù)在CSVD認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)及平衡等方面研究的廣泛應(yīng)用將成為未來方向之一?？v向的臨床—神經(jīng)病理學(xué)—神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)性研究是未來識(shí)別新的CSVD致病因子、提供預(yù)防和治療新的靶點(diǎn)和方法所必需的研究模式。

專家簡(jiǎn)介

黃勇華，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)全國(guó)委員，中國(guó)人民解放軍全軍醫(yī)學(xué)科委會(huì)神經(jīng)內(nèi)科學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員兼腦小血管病學(xué)組長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)神經(jīng)病學(xué)專業(yè)委員會(huì)常委兼秘書、腦小血管病學(xué)組組長(zhǎng)。較早在國(guó)內(nèi)開展腦小血管病基礎(chǔ)與臨床以及腦出血繼發(fā)性損傷研究，擅長(zhǎng)腦梗死、腦小血管病、腦出血、頑固性頭痛、癲癇、帕金森病、失眠、血管性癡呆等疾病的診斷和治療。