張繼東 榮朝 胡娟 孫緒舉

[摘要] 目的 探討地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽對二甲雙胍無效的老年2型糖尿病（T2DM）的作用。 方法 回顧性分析2017年10月—2019年4月華中科技大學(xué)醫(yī)院收治的127例對二甲雙胍無效的老年T2DM患者的臨床資料，根據(jù)治療方法分為A組（采用地特胰島素治療40例）、B組（采用利拉魯肽治療41例）和C組（采用地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療46例）。比較三組患者治療前后體重指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）變化及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療前三組BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P > 0.05）;治療后三組BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR均較治療前降低，且治療后C組的BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR均低于A、B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）;三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 對二甲雙胍無效的老年T2DM患者實施地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療可顯著降低BMI，改善糖代謝指標(biāo)，效果明顯優(yōu)于單獨使用，且安全。

[關(guān)鍵詞] 地特胰島素;利拉魯肽;二甲雙胍;老年人;2型糖尿病

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）07（c）-0074-04

Curative effect of Insulin Ditel combined with Lialuru Peptide on type 2 diabetes in elderly patients with Metformin - resistant

ZHANG Jidong1? ?RONG Chao1? ?HU Juan2? ?SUN Xuju3

1.Department of Pharmacy， Huazhong University of Science and Technology Hospital， Hubei Province， Wuhan? ?430074， China; 2.Department of Surgical， Huazhong University of Science and Technology Hospital， Hubei Province， Wuhan? ?430074， China; 3.Department of Pharmacy， Liyuan Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology， Hubei Province， Wuhan? ?430074， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Insulin Ditel combined with Lialuru Peptide on Metformin - resistant elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods From October 2017 to April 2019， the clinical data of 127 elderly patients with T2DM who failed to respond to Metformin treated in Huazhong University of Science and Technology Hospital were retrospectively analyzed. According to the treatment methods， the patients were divided into group A （40 cases treated with Insulin Ditel）， group B （41 cases treated with Lialuru Peptide） and group C （46 cases treated with Insulin Ditel combined with Lialuru Peptide）. The changes of body mass index （BMI）， fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2hPBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， insulin resistance index （HOMA-IR） among the three groups were compared before and after treatment and the adverse reactions were compared among three groups. Results There were no significant differences in BMI， FPG， 2hPBG， HbA1c and HOMA-IR among the three groups before treatment （P > 0.05）. After treatment， BMI， FPG， 2hPBG， HbA1c and HOMA-IR in the three groups were lower than those before treatment， and BMI， FPG， 2hPBG， HbA1c and HOMA-IR in group C were lower than those in group A and group B after treatment， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups （P > 0.05）. Conclusion In the elderly T2DM patients with Metformin-resistant， the combination of Insulin Ditel and Lialuru Peptide can significantly reduce BMI and improve the index of glucose metabolism， the effect is better than that of using alone， and it is safe.

[Key words] Insulin Ditel; Lialuru Peptide; Metformin; Elderly; Type 2 diabetes

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是常見的一種慢性疾病，資料顯示，該病患者占糖尿病患者的85%左右，其中老年患者占T2DM患者的20%以上[1-2]。目前臨床尚無治療老年T2DM的統(tǒng)一方法，臨床上多采用降糖的治療方式。二甲雙胍是治療老年T2DM的常規(guī)藥物，但是部分患者對二甲雙胍無明顯效果。地特胰島素和利拉魯肽均是老年T2DM患者的常用藥物，均有降低胰島素抵抗、控制體重的作用[3-4]。地特胰島素、利拉魯肽在應(yīng)用二甲雙胍降糖效果不佳的T2DM患者中治療已有較多報道[5-7]，但是效果仍需進(jìn)一步提高。且關(guān)于地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽對二甲雙胍無效的老年T2DM患者的治療效果及作用報道尚少，鑒于此，本研究特嘗試將地特胰島素、利拉魯肽兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于對二甲雙胍無效的老年T2DM患者中，探討其治療效果和優(yōu)勢，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

對華中科技大學(xué)醫(yī)院2017年10月—2019年4月收治的127例對二甲雙胍無效的老年T2DM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方法分為A組（采用地特胰島素治療40例）、B組（采用利拉魯肽治療41例）和C組（采用地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療46例）。A組，其中男22例，女18例;年齡60～79歲，平均（69.05±6.01）歲;病程2～7年，平均（5.17±0.68）年;B組，其中男21例，女20例;年齡60～78歲，平均（68.87±6.12）歲;病程1～8年，平均（4.88±0.59）年;C組，其中男24例，女22例;年齡60～81歲，平均（68.36±6.18）歲;病程1～9年，平均（5.03±0.62）年。三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合老年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)者[8];②單一服用二甲雙胍3個月以上失效者;③均有完整的臨床資料;④患者同意對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析;排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能障礙者;②有精神性疾病者;③伴有急性感染者;④藥物過敏者;⑤妊娠或哺乳期者;⑥1型糖尿病者;⑦伴有嚴(yán)重心血管疾病、糖尿病等嚴(yán)重并發(fā)癥者;⑧免疫功能異常者;⑨轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院接受治療者。

1.2 方法

A組采用地特胰島素治療：餐前30 min皮下注射地特胰島素（諾和諾德中國制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140107，規(guī)格：3 mL/支，生產(chǎn)批號：170215A），1次/d，0.2 U/（kg·d），持續(xù)治療3個月。B組采用利拉魯肽治療：皮下注射利拉魯肽（丹麥諾和諾德有限公司，國藥準(zhǔn)字J20110026，規(guī)格：3 mL/支，生產(chǎn)批號：170311C），1次/d，第1周注射0.6 mg/次，第2～12周注射1.2 mg/（次·d），持續(xù)治療3個月。C組采用地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療：地特胰島素治療與A組完全相同，利拉魯肽治療同B組完全相同，均持續(xù)治療3個月。三組患者治療期間均給予糖尿病健康教育、飲食指導(dǎo)及運動指導(dǎo)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 比較三組患者治療前后體重指數(shù)（BMI）? 對三組患者治療前后的BMI變化情況進(jìn)行詳細(xì)記錄，BMI = 體重/身高2（kg/m2）。

1.3.2 比較三組患者治療前后糖代謝指標(biāo)? 于治療前后清晨空腹、餐后2 h抽取靜脈血液，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2hPBG），采用糖化血紅蛋白測定儀（拜耳醫(yī)藥有限公司，DCA Vantage）測定患者糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平，計算胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，HOMA-IR），即FINS×FPG/22.5。

1.3.3 比較三組患者治療治療期間不良發(fā)應(yīng)發(fā)生情況? 地特胰島素與利拉魯肽常見不良反應(yīng)有惡心嘔吐、腹瀉、低血糖等，對所有患者治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、低血糖人數(shù)詳細(xì)記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用SNK-q進(jìn)行兩兩比較;計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。若理論頻數(shù)為1～5需校正，若<1需采用Fisher′s精確檢驗;等級分布比較采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后BMI變化情況比較

治療前三組BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后BMI均較治療前降低，且C組BMI均低于A、B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表1。

2.2? 三組治療前后糖代謝變化情況比較

治療前三組的FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P > 0.05）;治療后三組FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR均下降，且治療后C組的FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR均低于A、B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表2。

2.3? 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

三組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

T2DM是一種內(nèi)分泌代謝疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，該病的發(fā)生與多個因素相關(guān)，年齡、胃腸道效應(yīng)、機(jī)體胰島素抵抗、炎癥、病毒感染、遺傳等均與該病的發(fā)生有關(guān)[9-10]。該病典型表現(xiàn)為血糖升高，部分患者還伴有超重等情況，研究認(rèn)為胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能衰竭是該病發(fā)病的重要原因，該病若不及時治療可引發(fā)多種并發(fā)癥，如糖尿病腎病、血管病變等，對患者的生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響，需引起重視[11-12]。由于目前臨床尚無治療該病的統(tǒng)一方法，因此探討有效治療手段并改善療效十分必要。

本研究結(jié)果顯示，三組治療后BMI均降低，且C組治療后BMI低于A、B組，提示對二甲雙胍無效的老年T2DM患者實施地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療可顯著降低患者BMI;三組治療后FPG、2hPBG、HbA1c均降低，其中C組治療后FPG、2hPBG、HbA1c均低于A、B組，提示對二甲雙胍無效的老年T2DM患者實施地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療可顯著降低患者FPG、2hPBG、HbA1c水平。利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1類似物，機(jī)體注射該藥后以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌，且以同樣模式對分泌過高的胰高糖素起到抑制作用，即機(jī)體血糖過高時刺激胰島素分泌，同時降低胰高糖素的分泌，并且當(dāng)機(jī)體處于低血糖時，利拉魯肽有利于抑制胰島素的分泌，且對胰高糖素的分泌無影響[13-14]。此外，機(jī)體注射利拉魯后有助于延長胃排空時間、減輕饑餓感、能量攝入降低人體體重[15]。地特胰島素是一種長效胰島素類似物，機(jī)體注射后可增強胰島素微沉淀，與機(jī)體組織白蛋白動態(tài)結(jié)合后可延遲其進(jìn)入血液時間，進(jìn)而延緩機(jī)體吸收，近似于人體生理胰島素分泌的模式，可平穩(wěn)持久地發(fā)揮降糖作用。有研究表明[16]，對于單純應(yīng)用二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者應(yīng)用地特胰島素治療可降低患者FPG、2hPBG、HbA1c水平，對血糖的控制具有積極作用。故在本研究中利拉魯肽與地特胰島素在對二甲雙胍無效的老年T2DM患者的治療中共同發(fā)揮降血糖作用，二者協(xié)同作用，對二甲雙胍無效的老年T2DM患者的治療起到積極作用。

利拉魯肽作為一種腸促胰素，具有促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、分化、生長的作用，同時可起到抑制β細(xì)胞凋亡、增加β細(xì)胞數(shù)量、減少食物攝取的作用[17-20]。地特胰島素接近生理化控糖模式，通過減少過度胰島素化進(jìn)而發(fā)揮抑制外周脂肪合成的作用[21-25]。研究發(fā)現(xiàn)[26]，在T2DM患者中存在HOMA-IR過高現(xiàn)象。本研究中，三組患者經(jīng)過治療后，HOMA-IR水平均下降，且治療后C組的HOMA-IR水平低于A、B組，進(jìn)一步提示地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽對二甲雙胍無效的老年T2DM的治療效果較好。地特胰島素、利拉魯肽通過發(fā)揮降糖、刺激胰島素分泌、減少食物攝取等作用，對二甲雙胍無效的老年T2DM患者的胰島素功能發(fā)揮良好的調(diào)控作用。

此外，本研究結(jié)果顯示三組不良反應(yīng)發(fā)生率相接近，說明該方案安全可靠。綜上，對二甲雙胍無效的老年T2DM患者實施地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療不失為一種科學(xué)、有效的手段，地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療可顯著降低患者的BMI，還可改善糖代謝指標(biāo)，相較于地特胰島素、利拉魯肽單獨應(yīng)用有良好的效果，且安全，建議臨床進(jìn)一步推廣。

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（收稿日期：2019-12-19）