施 雯 綜述 張曉良 審校

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，在糖尿病患者中的患病率約30%～40%，由于缺乏有效的治療藥物，其中50%的DKD患者可進(jìn)展至終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)[1]。近年來，隨著新藥的出現(xiàn)及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，已有大量關(guān)于治療DKD的指南性文件發(fā)表，這些指南包括2018年英國臨床糖尿病學(xué)家學(xué)會(huì)腎臟學(xué)組發(fā)布的《糖尿病和糖尿病腎病-慢性腎臟疾病患者高血糖管理指南》[2]；2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管病并發(fā)癥學(xué)組發(fā)布的《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[3]；2020年美國糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)布的《糖尿病醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)》[4]。本文旨在系統(tǒng)總結(jié)DKD治療的靶點(diǎn)及藥物研究，結(jié)合上述指南中DKD治療方面的相關(guān)建議進(jìn)行歸納，以期為臨床規(guī)范治療提供依據(jù)。

DKD的基礎(chǔ)治療

DKD患者常存在血糖、血脂和血壓異常，這不僅加劇腎臟損害，也增加了各種心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而良好地控制三者可延緩DKD進(jìn)展，提高患者生存率。不同患者血糖、血脂和血壓的控制方案應(yīng)個(gè)體化。二甲雙胍是2型糖尿病(T2DM)患者控制血糖的首選藥物，Polianskyte-Prause等[5]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過抑制肌醇磷酸酶2(Src homology 2 domain-containing inositol-5-phosphatase 2，SHIP2)的活性，減少足細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，但該作用尚需臨床試驗(yàn)證實(shí)。二甲雙胍在預(yù)估腎小球?yàn)V過率(eGFR)<45 ml/(min·1.73m2)的患者中被禁用，因其可能在體內(nèi)積聚引起乳酸性酸中毒[3]。指南建議慢性腎臟病(CKD) 4～5期患者應(yīng)盡早使用胰島素控制血糖[3]。臨床上最常用的調(diào)脂藥物為他汀類，但對(duì)于CKD 4～5期患者，醫(yī)生需根據(jù)藥物的特性謹(jǐn)慎使用[3]。DKD患者的一線降壓藥物為腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑，其兼具控制血壓與減少蛋白尿的作用。一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析納入了157個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)，該研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于DKD患者，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和(或)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)后ESRD的發(fā)生率降低，但兩者聯(lián)合使用可致高血鉀、急性腎損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率升高[6]，因此不推薦ACEI與ARB合用[3-4]。

除藥物控制外，改善生活方式如低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒煙戒酒等也很重要。指南推薦非透析患者每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8 g/kg，透析患者可適當(dāng)增加攝入量[4]。

新型降糖藥研究進(jìn)展

鈉-糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑的研究與應(yīng)用進(jìn)展SGLT2位于近端小管，可重吸收葡萄糖和Na+，而SGLT2抑制劑通過作用于近端小管，抑制葡萄糖重吸收、增加尿糖以發(fā)揮降糖作用[7]。近年研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑還具有腎臟保護(hù)作用，其機(jī)制可能與管球反饋相關(guān)：SGLT2抑制劑抑制Na+重吸收，增加致密斑處Na+濃度，促進(jìn)ATP代謝分解為腺苷，后者與入球小動(dòng)脈處的相關(guān)受體結(jié)合，導(dǎo)致入球小動(dòng)脈收縮、腎血流量減少和腎小球內(nèi)壓下降，從而保護(hù)腎臟功能[8]。

目前已上市的SGLT2抑制劑有恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈。多項(xiàng)大型RCT表明SGLT2抑制劑對(duì)腎臟具有很好的保護(hù)作用。例如，EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并心血管疾病的T2DM患者，應(yīng)用恩格列凈短期治療12周后，患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)較安慰劑組上升幅度小；經(jīng)164周長期治療后，患者UACR和尿白蛋白定量水平較安慰劑組上升明顯緩慢，對(duì)其中1 517例亞洲患者的亞組分析也出現(xiàn)了相同結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)恩格列凈可延緩eGFR的下降速度，這表明恩格列凈對(duì)尿白蛋白排泄的短期和長期效益[9-10]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)恩格列凈組患者發(fā)生心血管源性死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度較安慰劑組低38%[11]。CREDENCE試驗(yàn)對(duì)4 401例伴蛋白尿性CKD的T2DM患者治療后發(fā)現(xiàn)，卡格列凈組發(fā)生腎臟終點(diǎn)事件(ESRD、血清肌酐成倍升高或腎源性死亡)的相對(duì)危險(xiǎn)度比安慰劑組低34%，發(fā)生心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)度比安慰劑組低20%；由于上述顯著的心腎保護(hù)作用，該研究在中期分析后停止[12]。DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)表明，使用達(dá)格列凈的T2DM患者腎臟終點(diǎn)事件(eGFR下降≥40%、ESRD或腎源性死亡)的發(fā)生率較安慰劑組低[13]。2019年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析納入EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CANVAS-R和DECLARE-TIMI 58等4項(xiàng)大型RCT，共計(jì)34 322例患者，旨在評(píng)價(jià)SGLT2抑制劑對(duì)T2DM患者的心腎效益；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑將腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低45%，且該腎臟保護(hù)作用在是否罹患心血管疾病的患者中相似[14]。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑有明顯的心血管保護(hù)作用，可將動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的心血管事件發(fā)生率降低11%，將所有患者心血管源性死亡率和心力衰竭住院率降低23%[14]。因此，已有大量的臨床證據(jù)支持SGLT2抑制劑對(duì)T2DM患者的腎臟保護(hù)作用。指南建議使用二甲雙胍降糖效果不佳者可選用SGLT2抑制劑，但由于該藥的降糖作用依賴于腎功能，因此不建議eGFR<60 ml/(min·1.73m2)的患者使用達(dá)格列凈，而恩格列凈、卡格列凈則在eGFR<45 ml/(min·1.73m2)的患者中被禁用[2-3]。盡管SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)作用明確，但不同SGLT2抑制劑對(duì)DKD各個(gè)階段的療效可能存在差別，還需通過臨床研究分別觀察，以確定具體的適應(yīng)證。另有一項(xiàng)大型3期RCT評(píng)估達(dá)格列凈對(duì)CKD患者的心腎效益，該試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)于2020年底結(jié)束(ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT03036150)。

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑GLP-1受體激動(dòng)劑是另一大類DKD新型治療藥物。GLP-1是一種腸道分泌的激素，與GLP-1受體在胰腺內(nèi)結(jié)合，血糖依賴性地刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌。GLP-1在入球小動(dòng)脈處與其受體結(jié)合，直接發(fā)揮血管舒張作用，抵消管球反饋引起的血管收縮，使整體GFR基本維持正常水平；也可通過減少糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，從而保護(hù)系膜細(xì)胞[7]。GLP-1在T2DM患者體內(nèi)的水平下降，而GLP-1受體激動(dòng)劑可輔助GLP-1發(fā)揮作用。GLP-1受體激動(dòng)劑有利拉魯肽、杜拉魯肽和利司那肽等。LEADER試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有心血管高危因素的T2DM患者，使用利拉魯肽的腎臟事件發(fā)生率比安慰劑組低22%[15]。ELIXA試驗(yàn)對(duì)6 068例近期發(fā)生過冠脈事件的T2DM患者治療后發(fā)現(xiàn)，利司那肽可減緩大量白蛋白尿患者UACR的進(jìn)展速度，也可降低大量白蛋白尿新發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[16]。2019年發(fā)表于《Lancet》的REWIND研究表明，使用杜拉魯肽的T2DM患者腎臟結(jié)局(新發(fā)大量白蛋白尿、eGFR持續(xù)下降至少30%或慢性腎臟替代治療)發(fā)生率較安慰劑組低[17]。由此可見GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)T2DM患者具有腎臟保護(hù)作用，但該作用的證據(jù)強(qiáng)度弱于SGLT2抑制劑，尚需更多以腎臟結(jié)局為終點(diǎn)的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，因此GLP-1受體激動(dòng)劑目前僅作為SGLT2抑制劑無法耐受時(shí)的選擇[2-4]。此外，GLP-1受體激動(dòng)劑與SGLT2抑制劑聯(lián)用對(duì)DKD患者的腎臟保護(hù)作用還需RCT證實(shí)。

DPP-4抑制劑GLP-1的降解劑是DKD新藥研發(fā)的另一重要方向，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)是GLP-1的降解劑，DPP-4抑制劑可延長GLP-1作用時(shí)間而促胰島素分泌。DPP-4抑制劑有西格列汀、沙格列汀和利格列汀等。目前，一些大型RCT表明DPP-4抑制劑可有效減少T2DM患者的蛋白尿。例如，SAVOR-TIMI 53試驗(yàn)治療16 492例T2DM患者后發(fā)現(xiàn)，沙格列汀可改善UACR，但eGFR的下降程度與安慰劑組相似[18]。TECOS試驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)西格列汀對(duì)eGFR的保護(hù)作用，該研究對(duì)14 671例伴心血管疾病的T2DM患者進(jìn)行了治療，發(fā)現(xiàn)西格列汀組與安慰劑組患者腎功能下降速度相同[19]。因此，DPP-4抑制劑對(duì)DKD患者的療效可能僅局限于減少蛋白尿方面?；谏鲜雠R床研究結(jié)果，指南推薦CKD各期的T2DM患者均可使用DPP-4抑制劑降糖，但未肯定其腎臟保護(hù)作用，也不推薦該藥與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用[2-4]。

蛋白激酶C抑制劑

高糖血癥的影響可分為兩個(gè)階段：誘導(dǎo)期和效應(yīng)期，前者也被稱作“糖尿病下危險(xiǎn)的代謝途徑”，即甘油二酯(DAG)→蛋白激酶C(PKC)→NADPH氧化酶→活性氧(ROS)產(chǎn)生[20]。該過程中PKC可影響與DKD發(fā)病機(jī)制有關(guān)的因素如血流和內(nèi)皮通透性調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的合成和活化[21]。因此，以PKC為靶點(diǎn)的抑制劑有望延緩DKD進(jìn)展。

多種PKC抑制劑已在研發(fā)中，PKCβ特異性抑制劑魯伯斯塔，可通過下調(diào)TGF-β1/Smad通路及GRB2相關(guān)銜接蛋白表達(dá)以發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[21]。Katherine等[22]開展的一項(xiàng)多中心3期RCT發(fā)現(xiàn)，相比于安慰劑組，糖尿病周圍神經(jīng)病患者使用魯伯斯塔治療后UACR降低而eGFR升高，表明魯伯斯塔可延緩DKD進(jìn)展。魯伯斯塔尚未上市，更多PKC抑制劑亟待研發(fā)以改善DKD患者預(yù)后。

糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑

AGEs是糖、脂和核酸通過Maillard反應(yīng)生成的一類非均相分子，高糖血癥效應(yīng)期以AGEs形成、與RAGE相互作用為特征[20]。高血糖和氧化應(yīng)激可致腎臟內(nèi)AGEs形成和蓄積，AGEs通過與特異性受體結(jié)合而影響腎臟內(nèi)多種細(xì)胞因子的表達(dá)，該過程與氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞死亡有關(guān)，可進(jìn)一步破壞腎功能，形成惡性循環(huán)[23]。因此，減少AGEs攝入、抑制AGEs產(chǎn)生或促進(jìn)AGEs代謝可減少其蓄積引起的腎損害。

已上市的非鈣磷結(jié)合劑司維拉姆，可在腸道中以非離子交換的形式吸附無機(jī)磷酸鹽，從而降低血磷水平。研究表明它可減少AGEs吸收。Yubero-Serrano等[24]開展的一項(xiàng)小型前瞻性臨床研究，在比較司維拉姆和碳酸鈣對(duì)DKD 2～4期患者的療效后發(fā)現(xiàn)，司維拉姆可降低AGEs和促炎因子水平，提高抗炎防御水平。因此司維拉姆對(duì)DKD患者可能具有腎臟保護(hù)作用，但仍需以腎臟事件為結(jié)局的RCT證實(shí)。

醛固酮受體拮抗劑

醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，可發(fā)揮調(diào)節(jié)水鹽代謝和血壓的作用。當(dāng)RAAS激活時(shí)醛固酮分泌增多，可致腎小球損傷、腎血管收縮和蛋白尿[21]。螺內(nèi)酯和依普利酮是甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)。螺內(nèi)酯是首個(gè)MRA，是被用于高血壓患者的保鉀利尿劑，研究發(fā)現(xiàn)其可減少蛋白尿[8]。但由于螺內(nèi)酯對(duì)孕酮和雌激素受體也有一定親和力，該藥存在生殖系統(tǒng)副作用。依普利酮是特異性MRA，具有劑量依賴性的降壓作用，但與ACEI/ARB聯(lián)用時(shí)可引起高血鉀[25]。因此，螺內(nèi)酯和依普利酮需在監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的情況下與ACEI/ARB聯(lián)用，以治療難治性高血壓或蛋白尿患者。新型非甾體類MRA finerenone對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體的特異性比螺內(nèi)酯強(qiáng)，而親和力比依普利酮強(qiáng)[8]。Katayama等[26]開展的一項(xiàng)多中心2期RCT發(fā)現(xiàn)，對(duì)于2型DKD患者，應(yīng)用RAS阻滯劑治療的同時(shí)聯(lián)合finerenone可減少蛋白尿，且對(duì)血鉀和腎功能無影響。finerenone有望應(yīng)用于DKD的治療，但其有效性和安全性尚需更多RCT證實(shí)。

DKD治療新策略

既往大量研究認(rèn)為，DKD的發(fā)生與腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、氧化應(yīng)激及遺傳等多種機(jī)制有關(guān)[23]。酪氨酸激酶(Janus kinases,JAKs)可激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)，JAK-STAT通路激活可促進(jìn)DKD進(jìn)展[21]。該信號(hào)通路的選擇性抑制劑巴瑞替尼，目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Tuttle等[27]開展的一項(xiàng)2期RCT發(fā)現(xiàn)，服用巴瑞替尼4 mg/d的DKD患者，UACR水平較安慰劑組降低41%，且炎癥反應(yīng)有效緩解，其主要不良反應(yīng)是貧血。由于該試驗(yàn)樣本量較小，巴瑞替尼的療效和安全性還需更多RCT進(jìn)一步評(píng)估。

已上市的己酮可可堿是用于改善循環(huán)的非特異性磷酸二酯酶抑制劑，其治療DKD機(jī)制主要基于可減少促炎性細(xì)胞因子的合成[28]。PREDIAN試驗(yàn)納入169例患T2DM的CKD 3～4期患者，在使用等量RAS阻滯劑治療的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組聯(lián)合己酮可可堿治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組比對(duì)照組的eGFR下降速度緩慢，且尿白蛋白明顯減少[29]。己酮可可堿治療DKD的大型4期RCT正在招募受試者(ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT03625648)，以進(jìn)一步評(píng)估該藥物的療效。

腎臟是合成維生素D3活性形式1,25(OH)2D3的最終場所，1,25(OH)2D3通過與維生素D受體結(jié)合，發(fā)揮生物活性作用。Zhang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過下調(diào)髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1(TREM-1)抑制巨噬細(xì)胞浸潤及轉(zhuǎn)化，從而改善DKD的病理損傷。因此，維生素D及其受體激動(dòng)劑有望成為DKD的輔助治療藥物。VITAL-DKD研究為探索維生素D對(duì)DKD的療效，將1 326例2型DKD患者隨機(jī)分配至維生素D3組、Ω-3脂肪酸組或安慰劑組，隨訪5年，該試驗(yàn)正在進(jìn)行中[31]。

內(nèi)皮素1(ET-1)是內(nèi)源性腎血管收縮劑，與足細(xì)胞表面ETA受體結(jié)合可致足細(xì)胞損傷，誘發(fā)腎臟炎癥和纖維化，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎小球硬化[28]。DKD患者體內(nèi)ET-1水平升高，促使DKD惡化。ET受體拮抗劑阿伏生坦因其不良反應(yīng)終止了3期臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT00120328)，而ETA高特異性受體拮抗劑阿曲生坦則被證明有腎臟保護(hù)作用且不良反應(yīng)較輕。2019年一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)發(fā)表于《Lancet》，該試驗(yàn)表明對(duì)于T2DM合并CKD的患者，阿曲生坦可降低主要腎臟終點(diǎn)事件(血清肌酐成倍增長、ESRD)的發(fā)生率而具有腎臟保護(hù)作用[32]。因此阿曲生坦可能作為治療DKD的潛在藥物，但其療效及安全性需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。

腎臟纖維化是CKD進(jìn)展的基礎(chǔ)，對(duì)腎臟纖維化的特異性干預(yù)是治療DKD的重要措施[5]。近年來，TGF-β、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)等已成為抗腎臟纖維化的靶點(diǎn)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，TGF-β阻滯劑吡非尼酮可升高DKD患者的eGFR水平[33]。Chertow等[34]開展的一項(xiàng)2期RCT發(fā)現(xiàn)，ASK1抑制劑selonsertib可能會(huì)延緩DKD進(jìn)展。上述藥物對(duì)DKD的療效尚需更多臨床試驗(yàn)證實(shí)，此外，還有其他以促硬化細(xì)胞因子如結(jié)締組織生長因子為靶點(diǎn)的藥物正在研發(fā)中。

表1 有望應(yīng)用于DKD治療的藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)

小結(jié)：DKD是糖尿病重要并發(fā)癥之一，近年來治療方面的研究進(jìn)展迅速，從治療機(jī)制到具體藥物的各種研究不斷涌現(xiàn)，以RAS阻滯劑和新型降糖藥為代表的已上市藥物臨床療效顯著，而以抗炎、抗氧化及抗纖維化為靶點(diǎn)的新型藥物也顯示出較好的療效。目前正處于不同階段的開發(fā)試驗(yàn)中，更多大型RCT研究正在開展，以期早日應(yīng)用于臨床，改善DKD患者預(yù)后。