顧旻旻，尹 凱*，柴華強(qiáng)，于 江，吳 浩

(浙江南郊化學(xué)有限公司，浙江紹興 312369)

啶酰菌胺(boscalid)是德國(guó)BASF公司研究開(kāi)發(fā)的一種新型的酰胺類殺菌劑[1]，是線粒體呼吸鏈中琥珀酸輔酶Q還原酶抑制劑。該劑作用機(jī)制獨(dú)特，與其他農(nóng)藥不容易產(chǎn)生交互抗性[2]。此外，其殺菌譜較廣，能有效地防治白粉病、灰霉病和根腐病等多種病害，其生態(tài)友好，對(duì)作物安全，是一種具有較好的市場(chǎng)前景的新型殺菌劑。

4-氯-2'-氨基聯(lián)苯是合成啶酰菌胺的重要中間體，也是啶酰菌胺合成的難點(diǎn)和關(guān)鍵之一。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，2-氨基-4'-氯聯(lián)苯的合成路線較多，主要有以下幾種：⑴ 以苯胺、4-氯苯肼為原料，乙腈為溶劑，二氧化錳為催化劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物[3]。此路線反應(yīng)收率很低，且反應(yīng)過(guò)程中要加入大量的苯胺和二氧化錳，會(huì)產(chǎn)生大量的三廢，三廢處理困難且成本很高。⑵ 以鄰氯硝基苯為原料，與對(duì)氯苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)后，在縮合劑的作用下，與2-氯煙酸反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物[4]。此路線縮合劑成本較高，且后處理困難。⑶ 以鄰碘苯胺為原料，與對(duì)氯苯硼酸進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物[5]。此路線原料成本較高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。⑷ 以鄰氯硝基苯為起始原料，與對(duì)氯苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)后，再經(jīng)過(guò)鐵粉還原，得到目標(biāo)產(chǎn)物[6]。此路線中鐵粉容易造成三廢污染，且還原過(guò)程中，脫鹵現(xiàn)象較嚴(yán)重。

針對(duì)以上幾種工藝存在的問(wèn)題，筆者嘗試了新的合成路線，成功解決了以上路線中較為突出的問(wèn)題，并取得了一定的效果。以鄰溴硝基苯為原料，經(jīng)過(guò)加氫還原，再與對(duì)氯苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，合成目標(biāo)產(chǎn)物4-氯-2'-氨基聯(lián)苯，總收率可達(dá)95%以上，含量98%以上。

圖1 4-氯-2'-氨基聯(lián)苯的合成新路線

1 試驗(yàn)部分

1.1 儀器

高效液相色譜儀(Agilent 1260)；氣相色譜儀(Agilent 7820A)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RE-52C型，上海亞榮生化儀器廠)；數(shù)字熔點(diǎn)儀(WRS-1A型，上海精密科學(xué)儀器有限公司)；循環(huán)水式真空泵(SHB-I型，鄭州予華儀器廠)。

1.2 試劑

2-溴硝基苯，山東魯科化工有限責(zé)任公司；鈰改性鎳催化劑、氫氣、鈀催化劑，浙江林江化工股份有限公司；對(duì)氯苯硼酸，北京格林凱默科技有限公司；其他涉及的試劑和溶劑均為試劑級(jí)。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 2-溴苯胺(3)的合成

在1 L高壓釜中投入2-溴硝基苯60.6 g、鈰改性鎳催化劑3.1 g和甲醇400 g以及水100 g。氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣保持壓力2 MPa、溫度70 ℃反應(yīng)3 h。轉(zhuǎn)化合格后，過(guò)濾，濾液減壓蒸餾回收甲醇，殘液用甲苯萃取后，減壓蒸餾濃縮得到2-溴苯胺50.05 g，純度99%，收率97%。

1.3.2 4-氯-2'-氨基聯(lián)苯(1)的合成

在反應(yīng)釜中，依次加入231 g甲苯、144 g水、45.5 g(含量99%)4-氯苯硼酸、50.05 g(含量99%)2-溴苯胺和63.4 g碳酸鉀，氮?dú)庵脫Q3次后，加入0.09 g PdCl2(dtbpf)，升溫至65～75 ℃反應(yīng)3 h后，取樣檢測(cè)合格后，過(guò)濾回收催化劑套用(催化劑不溶于甲苯和水，故而將反應(yīng)物料進(jìn)行過(guò)濾，回收的催化劑可進(jìn)行套用)，水濾液靜置1 h，分層，除去水層。有機(jī)層升溫回流帶水，至溫度110 ℃左右，無(wú)明顯水滴后停止帶水，得到4-氯-2'-氨基聯(lián)苯，純度為97%，收率 98%。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)δ: 7.45(d,2H, J =10.3 Hz), 7.42(d, 2H, J=10.4 Hz), 7.33 (d, 1H,J=9.6 Hz),7.14(t, 1H, 10.4 Hz), 6.83(t, 1H, 9.7 Hz),6.71 (d, 1H, J=9.8 Hz), 4.58(s, Cl, 2H, NH2)。

2 結(jié)果與討論

2.1 加氫還原催化劑的選擇

此步驟以2-溴硝基苯為原料，甲醇和水作為溶劑，在催化劑作用下進(jìn)行加氫反應(yīng)，主要研究了在相同條件下，不同催化劑在反應(yīng)過(guò)程中對(duì)脫鹵的抑制效果，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 催化劑對(duì)脫鹵的抑制效果

由表 1可以看出，Ni(R)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2及鈰改性鎳催化劑對(duì)脫鹵的抑制作用不同，且差異非常大，其中鈰改性鎳催化劑的抑制效果最佳，所以最終選擇鈰改性鎳催化劑作為加氫還原反應(yīng)的催化劑。

2.2 偶聯(lián)反應(yīng)條件的優(yōu)化選擇

Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)的條件為 2-溴苯胺(0.29 mol，1.02 equiv)、4-氯苯硼酸(0.285 mol)、堿(0.46 mol, 1.62 equiv)、催化劑，3 h、N2、75 ℃。

對(duì)于此反應(yīng)，研究了不同催化劑和堿對(duì)反應(yīng)收率以及反應(yīng)時(shí)間的影響(表2)。

表2 Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)條件優(yōu)化選擇

從表2可以看出，堿的種類對(duì)反應(yīng)收率的影響比較大，其中K2CO3對(duì)應(yīng)的收率最高，且碳酸鉀成本較低，因此，最終選擇了K2CO3作為Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)的堿。此外，筆者研究了 PdCl2(dtbpf)、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh)3Cl2及 Pd(PPh3)45種常用的偶聯(lián)催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響，由表2可知5種催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響不同，其中以PdCl2(dtbpf)效果最佳，所以選擇PdCl2(dtbpf)作為這步偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑。

3 結(jié) 論

筆者以鄰溴硝基苯為起始原料，經(jīng)過(guò)還原，再與對(duì)氯苯硼酸發(fā)生 Suziki偶聯(lián)反應(yīng)，合成 4-氯-2'-氨基聯(lián)苯，總收率95%以上，含量98% 以上。此路線與其他文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：⑴ 原料價(jià)格便宜，操作簡(jiǎn)單方便；⑵ 脫鹵抑制效果極佳；⑶ 總的收率有明顯的提高，產(chǎn)品的純度更高；⑷ 用2-溴硝基苯合成 2-溴苯胺，可以縮短步驟，同時(shí)避免硝化等危險(xiǎn)工藝步驟，同時(shí)在一定程度上，降低三廢的產(chǎn)生，安全系數(shù)更高。