彭少林，陸小玉，周建亮，張美彪

(1.湖南省懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，懷化 418000；2.國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心懷化分中心，懷化 418000；3.國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心懷化分中心，懷化 418000；4.湖南省懷化市第一人民醫(yī)院感染科，懷化 418000)

新型冠狀病毒對(duì)人群普遍易感，尤其是老年人和合并有基礎(chǔ)疾病如糖尿病、心臟病、腫瘤等慢性疾病人群。武漢金銀潭醫(yī)院和上海瑞金醫(yī)院聯(lián)合臨床研究提示，51%的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)患者合并有心血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等慢性疾病，這其中又有13%患者合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，此前有文獻(xiàn)報(bào)道COVID-19患者中有32%存在慢性疾病，其中8%存在糖尿病[1-2]，提示 COVID-19可能更容易感染糖尿病患者。國(guó)內(nèi)關(guān)于武漢 COVID-19研究報(bào)道指出，重癥及危重癥 COVID-19患者比例及死亡率均較高，在這一類患者中約五分之一使用糖皮質(zhì)激素，約50%存在血糖升高，但并未進(jìn)一步分析糖尿病合并 COVID-19患者的診療細(xì)節(jié)[1]。 筆者報(bào)道1例2型糖尿病合并重癥 COVID-19臨床特征、流行病學(xué)特點(diǎn)及診療過程。

1 病例報(bào)告

患者，男，37歲。因“咳嗽3 d，發(fā)熱1 d”于2020年1月16日入院。3 d前無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性連聲咳，咳少許白色泡沫痰，無咯血、盜汗、胸悶、氣促、胸痛，無畏寒、發(fā)熱，無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐，無腹脹、腹痛、腹瀉，患者未予重視及治療。1 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.8 ℃，伴全身肌痛、畏寒、納差及乏力不適，在我院急診就診考慮“流行性感冒”，服用“磷酸奧司他韋膠囊75 mg， bid， po”治療，發(fā)熱稍改善，咳嗽加重，當(dāng)日16：00再次來我院就診完善胸部CT檢查提示肺部感染收我院呼吸內(nèi)科，留呼吸內(nèi)科監(jiān)護(hù)室單間病房治療，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后于入院后第2天轉(zhuǎn)至感染科隔離病房診療。既往有“2型糖尿病”病史5年，曾自服中藥降糖(具體不詳)，平時(shí)間斷監(jiān)測(cè)指尖血空腹血糖7～9 mmol·L-1，餐后2 h血糖8～14 mmol·L-1。有6年吸煙史，間斷飲酒史。家族中無糖尿病病史。2019年12月30日患者與從武漢學(xué)習(xí)返回的公司同事聚會(huì)接觸。入院體檢：體溫38.40 ℃，脈搏103次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓113/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量71 kg。神清，精神欠佳，扁桃體不大，咽部無充血水腫，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心率103次·min-1，律齊無雜音。腹軟，無壓痛反跳痛，肝脾未及，雙下肢無水腫。入院初步診斷：①肺部感染：病毒性肺炎？細(xì)菌性肺炎？② 2型糖尿病。

入院后每天測(cè)量空腹及三餐后2 h血糖。入院當(dāng)日仍有咳嗽伴發(fā)熱，查血常規(guī)示白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞百分率、中性粒細(xì)胞百分率、降鈣素原正常，血?dú)夥治鎏崾狙鹾现笖?shù)正常，C反應(yīng)蛋白99.1 mg·L-1，隨機(jī)血糖11.4 mmol·L-1(表1)，行胸部CT檢查示雙肺周圍網(wǎng)格狀、模玻璃狀影，以肺外帶、中下肺為主，胸膜有增厚。考慮病毒性肺炎可能性大，予磷酸奧司他韋膠囊 75 mg，bid，po，胰島素注射液12 U加入0.9%氯化鈉注射液250 mL滴注降糖治療(當(dāng)時(shí)患者隨機(jī)血糖18 mmol·L-1)。基于患者存在呼吸道癥狀、疫區(qū)返鄉(xiāng)人員接觸史、肺部呈現(xiàn)病毒性肺炎表現(xiàn)，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后考慮不明原因肺炎，根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案(第二版)》[3]要求對(duì)患者進(jìn)行了血清、咽拭子2019新型冠狀病毒核酸檢查，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行傳染病防治隔離，對(duì)其密切接觸人員進(jìn)行居家隔離或特定地點(diǎn)隔離觀察。

表1 患者臨床指標(biāo)檢查結(jié)果Tab.1 Results of clinical examination of the patient

入院后第2天患者仍有咳嗽、發(fā)熱，伴納差、乏力，查甲型流感病毒、乙型流感病毒抗原均陰性，真菌D-葡聚糖G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)陰性，肺炎支原體及肺炎衣原體IgG抗體稍偏高而IgM抗體正常，呼吸道九聯(lián)病毒抗體、EB病毒抗體均未見異常，結(jié)核感染T細(xì)胞正常。血?dú)夥治鍪狙鹾现笖?shù)293 mmHg。靜脈血空腹血糖9.84 mmol·L-1，餐后2 h血糖12.96 mmol·L-1，糖化血紅蛋白8.9%。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后認(rèn)為不明原因肺炎診斷成立，予以“磷酸奧司他韋膠囊 75 mg， bid， po”聯(lián)合“重組人干擾素α1b 60 μg，q12h，inh”抗病毒，“多西環(huán)素0.2 g， qd，iv”覆蓋非典型病原體感染；同時(shí)予以低流量吸氧(2 L·min-1)。同時(shí)予以胰島素強(qiáng)化治療控制血糖(重組甘精胰島素16 U，三餐前門冬胰島素各6 U)。

入院后第3天患者仍高熱不退，咳嗽較前加重，并出現(xiàn)少量白色黏液痰，偶有痰中帶血，偶有胸部刺痛，肺部呼吸音較前增粗，啰音不明顯，查血?dú)夥治鍪狙鹾现笖?shù)237.24 mmHg，淋巴細(xì)胞開始下降，C反應(yīng)蛋白較前明顯升高，心肌酶稍有偏高(表1)。復(fù)查胸部CT與入院時(shí)比較示雙肺肺外帶、中下肺病灶范圍增加30%以上，多為網(wǎng)格及片狀影。通過反轉(zhuǎn)錄加實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法(real-time reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)證實(shí)患者咽拭子2019新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性。立即上報(bào)湖南省疾病控制中心，借鑒傳染性非典型肺炎(SARS)的診治經(jīng)驗(yàn)對(duì)患者進(jìn)一步隔離治療，對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行傳染病相應(yīng)防護(hù)。按國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案(第二版)》[3]診斷為重型新型冠狀病毒肺炎。予以停用奧司他韋，繼續(xù)重組人干擾素α1b霧化及多西環(huán)素治療，加用“利巴韋林 1.0 g，qd， iv”抗病毒及短期 “甲潑尼龍40 mg，qd，iv”抗炎治療，考慮到患者氧合指數(shù)下降明顯，予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣；同時(shí)改用胰島素泵(門冬胰島素，基礎(chǔ)量21.6 U，三餐前均為8 U)降糖治療。

入院后第4—6天患者體溫較前有下降，呼吸道癥狀較前有好轉(zhuǎn)，查血?dú)夥治鍪狙鹾现笖?shù)507 mmHg，C反應(yīng)蛋白較前明顯下降，血糖控制可。予以停用糖皮質(zhì)激素，停用胰島素泵改為重組甘精胰島素聯(lián)合門冬胰島素降糖治療。

入院后第7—14天患者咳嗽咯痰較前加重，痰液增多，呈黃濃痰，并出現(xiàn)氣促。第7天患者呼吸頻率增快至24次·min-1，氧合指數(shù)420 mmHg，血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)結(jié)果均未見異常，肺部聞及濕性啰音，C反應(yīng)蛋白升高至134.2 mg·L-1，中性粒細(xì)胞百分比升高至84.2%，降鈣素原未見升高，考慮并發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎可能，加用“哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 4.5 g，q8h， iv”，同時(shí)根據(jù)2019新型冠狀病毒指南[4]停用利巴韋林，加用“洛匹那韋利托那韋片0.5 g，bid，po”抗病毒治療。第8天出現(xiàn)呼吸急促，頻率32次·min-1，低流量吸氧下氧合指數(shù)進(jìn)一步下降至225 mmHg，發(fā)紺，肺部聞及明顯濕性啰音，再次查胸部CT示雙肺病灶較前(1月18日)進(jìn)一步增多，左肺舌段新病灶，胸膜較前增厚。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后認(rèn)為患者起病1周后出現(xiàn)呼吸癥狀加重，胸部CT病灶進(jìn)展，呼吸頻率>30次·min-1，200 mmHg<氧合指數(shù)<300 mmHg，考慮急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，予以無創(chuàng)高流量吸氧，間斷性俯臥位通氣，繼續(xù)抗感染、抗病毒治療，加用丙種球蛋白提高免疫力。患者繼續(xù)予以“重組甘精胰島素(22 U)聯(lián)合門冬胰島素(三餐前各10 U)”降糖治療，血糖監(jiān)測(cè)示空腹血糖波動(dòng)在6～8 mmol·L-1，早餐后2 h血糖波動(dòng)在6.6～11.6 mmol·L-1，中餐后2 h血糖波動(dòng)在6～15.3 mmol·L-1，晚餐后2 h血糖波動(dòng)在10.0～16.5 mmol·L-1。

入院后第15天患者陣發(fā)性咳嗽，無明顯咯痰，氣促改善，無發(fā)熱，低流量吸氧下(2 L·min-1)血?dú)夥治鍪狙躏柡投?5.8%，氧合指數(shù)267 mmHg，血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原未見明顯異常，復(fù)查胸部CT示：兩上肺病變較前密度變淡，兩下肺病變較前稍減少，雙側(cè)胸膜增厚較前變化不明顯(與1月23日比較)?？崭寡?.1 mmol·L-1，餐后2 h血糖波動(dòng)在10.8～14.7 mmol·L-1。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診認(rèn)為患者病情較前改善，停用抗菌藥物。繼續(xù)抗病毒、胰島素[重組甘精胰島素(24 U)聯(lián)合門冬胰島素(三餐前各12 U)]降糖等治療。

入院后第16～20天，患者有陣發(fā)性干咳，呼吸平穩(wěn)，無發(fā)熱、氣促、發(fā)紺等表現(xiàn)。但低流量吸氧下(2 L·min-1)氧合指數(shù)逐漸下降至192 mmHg，肺部濕性啰音基本消失，第17天復(fù)查2019新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性?；颊吲R床癥狀改善，氧合指數(shù)下降，考慮肺部實(shí)變、纖維化有關(guān)，繼續(xù)氧療、抗纖維化治療。血糖監(jiān)測(cè)示空腹血糖波動(dòng)在6.8～10.6 mmol·L-1，早餐后2 h血糖波動(dòng)在10.3～15.2 mmol·L-1，中餐后2 h血糖波動(dòng)在8.6～12.4 mmol·L-1，晚餐后2 h血糖波動(dòng)在10.9～14.5 mmol·L-1，繼續(xù)胰島素[重組甘精胰島素(24 U)聯(lián)合門冬胰島素(三餐前各14 U)]強(qiáng)化降糖治療。

入院后第21—25天，患者咳嗽基本消失。第22天復(fù)查2019新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性，復(fù)查CT與2020年1月29日片比較，現(xiàn)兩肺病變較前減少，密度變淡，右下肺新見一囊樣透光空洞影，內(nèi)見小液平；雙側(cè)胸膜增厚較前明顯，右側(cè)胸腔新見少量積液。期間患者血糖控制欠佳。第25天患者呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)，低流量吸氧下(2 L·min-1)復(fù)查血?dú)夥治鍪狙躏柡投?6.3%，氧合指數(shù)369 mmHg，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后出院。

2 討論

該患者符合重型 COVID-19標(biāo)準(zhǔn)[5]。既往存在明確2型糖尿病病史，2型糖尿病診斷明確且血糖控制不佳。該患者為確診的 COVID-19，最初治療方案(未發(fā)布指南之前)采用常規(guī)抗病毒感染及參考人類嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)診治經(jīng)驗(yàn)，并經(jīng)院內(nèi)及省內(nèi)多學(xué)科專家共同討論制定。入院1周后患者出現(xiàn)病情變化進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)為 COVID-19本身病變加重同時(shí)合并有細(xì)菌感染所致，血糖控制不佳在這個(gè)過程中扮演重要角色。

高血糖可以損傷所有組織，肺臟也不例外，亦是容易遭受攻擊的靶器官。動(dòng)物研究及人體病理研究表明，糖尿病時(shí)多種炎癥因子浸潤(rùn)導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞、肺泡毛細(xì)血管床損傷，造成肺功能障礙，主要表現(xiàn)為小氣道彌散功能障礙[6]。既往研究SARS發(fā)現(xiàn)合并糖尿病者年齡多偏大，肺部受累范圍更多、肺葉損傷加重，病情進(jìn)展更快且預(yù)后不佳[7]。SARS與SARS-CoV-2同屬冠狀病毒組推測(cè) COVID-19也許可能有類似特點(diǎn)，但目前缺乏相關(guān)的臨床證據(jù)。從這一角度講，糖尿病似乎是該患者疾病加重的重要推力之一。但值得注意的是，該患者為重癥 COVID-19患者，在出現(xiàn)疾病進(jìn)展至ARDS之前，其監(jiān)測(cè)的指尖空腹血糖波動(dòng)在6.9～9.1 mmol·L-1，餐后2 h血糖波動(dòng)在5.4～15.6 mmol·L-1。按照《中國(guó)住院患者血糖管理專家共識(shí)》[7]，其血糖管理應(yīng)該更為嚴(yán)格，空腹或餐前血糖4.4～6.1 mmol·L-1，餐后2 h血糖或隨機(jī)血糖6.1～7.8 mmol·L-1。據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，該患者空腹血糖、餐后2 h均未達(dá)標(biāo)。高糖代謝是可以激活自身炎性反應(yīng)，感染則更進(jìn)一步刺激炎癥因子產(chǎn)生釋放導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴，上述因素的雙重疊加可能使得患者血糖控制不佳，進(jìn)而導(dǎo)致病情進(jìn)展為ARDS并合并細(xì)菌感染，這也增加了治療難度。一項(xiàng)全球性、多中心、前瞻性觀察機(jī)械通氣患者的急性低氧性呼吸衰竭的研究中，研究者對(duì)來自50個(gè)國(guó)家的459個(gè)ICU進(jìn)行了大型觀察性研究，沒有發(fā)現(xiàn)糖尿病與ARDS進(jìn)展及預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)，但研究也強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)一步的研究來確定糖尿病的類型和嚴(yán)重程度之間是否有影響[10]。因此，糖尿病合并早期 COVID-19普通型及輕癥的患者血糖控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該更為嚴(yán)格，同時(shí)需要根據(jù)感染的病原菌合理選擇抗病毒藥物或者抗生素足療程使用，這也許在一定程度上能夠延緩或避免患者病情進(jìn)展，也能減少其醫(yī)院獲得性細(xì)菌感染的機(jī)會(huì)。ARDS的預(yù)后是否與糖尿病相關(guān)需進(jìn)一步進(jìn)行糖尿病嚴(yán)重程度、糖尿病分型這樣的亞組分析研究。

糖尿病患者血糖管理一直以來是重點(diǎn)關(guān)注問題，然而真正能夠管理好的卻很少，管理不到位涉及多方面原因，新冠肺炎的感染更是讓血糖的管理捉襟見肘?？赡艿臋C(jī)制有：①糖尿病及感染雙重因素下炎癥因子的激活導(dǎo)致胰島靶器官損傷，胰島細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能障礙致使胰島素分泌不足；同時(shí)人體其他組織內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，產(chǎn)生的胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)及利用障礙，造成胰島素敏感性下降。②COVID-19患者病毒可通過ACE2感染進(jìn)入胰腺細(xì)胞免疫介導(dǎo)損傷胰島功能，而糖尿病自身免疫力下降更加重這一趨勢(shì)。③藥物使用中糖皮質(zhì)激素有明顯升血糖的作用；洛匹那韋/利托那韋也可造成糖脂代謝異常而導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。

糖尿病合并感染首選的治療方案為胰島素治療。本例患者入院即開始使用胰島素強(qiáng)化治療方案，但前期血糖并未達(dá)到指南要求的嚴(yán)格控制標(biāo)準(zhǔn)，患者病情進(jìn)展，需考慮與血糖控制不達(dá)標(biāo)、糖尿病患者免疫功能低下及糖尿病肺損傷有關(guān)。同時(shí)該患者為年輕糖尿病患者，血糖控制應(yīng)更為嚴(yán)格可能會(huì)進(jìn)一步加快病情好轉(zhuǎn)、縮短住院時(shí)間。根據(jù)《中國(guó)住院患者血糖管理專家共識(shí)》關(guān)于不同情況下住院患者血糖管理意見和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的糖尿病患者感染新型冠狀病毒肺炎的建議[8，19]，患者的血糖控制應(yīng)該更為嚴(yán)格。但 COVID-19患者因需要特殊隔離治療，導(dǎo)致胰島素泵強(qiáng)化治療力度不夠，運(yùn)動(dòng)治療缺乏也會(huì)造成糖分?jǐn)z入過多而消耗減少，血糖控制難度加大。同時(shí)本病例中患者在治療后期右下肺新見一囊樣透光空洞影且內(nèi)見小液平面，考慮與患者感染有關(guān)，尤其是真菌感染相關(guān)，經(jīng)后續(xù)治療患者復(fù)查見囊樣影基本消失，感染得到控制，影像學(xué)肺部病變的吸收落后與臨床癥狀改善。

筆者報(bào)道1例2型糖尿病合并重型 COVID-19的診療過程，以期為臨床治療提供參考。目前糖尿病合并 COVID-19感染的具體臨床特征筆者尚未見詳細(xì)報(bào)道，仍需要更多大樣本數(shù)據(jù)研究來為臨床診療工作提供證據(jù)。