陳凡，鄧體瑛，郭珩，胡磊，張韶輝，劉劍敏，胡松

(武漢市第一醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430022)

自我國(guó)發(fā)生高度傳染性新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)以來[1]， 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)已相繼發(fā)布7版《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》(下稱方案)，推薦了抗病毒治療和其他支持治療意見。方案強(qiáng)調(diào)治療中應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)?shù)厥褂每咕幬铮绕涫锹?lián)合使用廣譜抗菌藥物[2]，但臨床仍有較多患者使用了抗菌藥物[3]。COVID-19患者是否應(yīng)該使用以及如何使用抗菌藥物目前仍無定論，武漢市第一醫(yī)院是COVID-19患者定點(diǎn)收治醫(yī)院，在2020年1月24日— 2月29日收治了126例患者，期間118例出院患者中有97例(82.2%)使用了抗菌藥物?，F(xiàn)對(duì)收治的我院97例COVID-19患者住院期間抗菌藥物使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為治療COVID-19中抗菌藥物合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集我院2020年1月24日—2月29日符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》確診和出院標(biāo)準(zhǔn)[2]且使用抗菌藥物治療的97例患者的出院病歷資料。

1.2方法 統(tǒng)計(jì)患者基本信息和抗菌藥物治療情況，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、入院癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、病原學(xué)結(jié)果、影像學(xué)檢查、住院時(shí)間、抗菌藥物治療方案等，并統(tǒng)計(jì)和分析該時(shí)間段患者抗菌藥物使用率和用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)，其中DDDs=藥物用量/該藥物的藥物限定日劑量(defined daily dose，DDD)。

2 結(jié)果

2.1COVID-19患者基本信息和臨床特征 97例臨床分型：輕型0例，普通型89例(91.8%)，重型7例(7.2%，死亡1例)，危重型1例(1.0%)。患者男34例(35.1%)，女63例(64.9%)，年齡中位數(shù)39歲(24～72)。所有患者中位住院時(shí)間17 d(5～37 d)，有糖尿病、高血壓等慢性基礎(chǔ)疾病患者11例(11.3%)。入院時(shí)體溫高于37.3 ℃的患者83例(85.6%)，干咳患者92例(94.8%)。

2.2COVID-19患者入院實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢測(cè)結(jié)果 患者均根據(jù)臨床需要多次檢測(cè)血常規(guī)和血清C反應(yīng)蛋白(CRP)，部分患者送檢降鈣素原(PCT)。入院早期血常規(guī)中白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；颊?4例(66.0%)，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常下限患者22例(22.7%)，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于正常上限患者11例(11.3%)；CRP>10 mg·L-1患者37例(38.1%)；PCT送檢患者6例，其中PCT>0.25 ng·mL-1患者1例?；颊咝夭緾T以下肺葉散在或多發(fā)斑片狀陰影為特點(diǎn)，所有患者中CT僅涉及右側(cè)肺感染患者8例(8.2%)，僅涉及左側(cè)肺感染患者3例(3.1%)，涉及雙側(cè)肺感染患者86例(88.7%)。

2.3COVID-19患者病原學(xué)檢測(cè)及抗菌藥物使用情況 患者細(xì)菌病原學(xué)送檢96例(99.0%)，包括標(biāo)本(痰液、咽拭子、血液、尿液等)革蘭染色和培養(yǎng)、血清細(xì)菌抗體檢測(cè)及細(xì)菌核酸檢測(cè)等。結(jié)果顯示有病原學(xué)陽(yáng)性結(jié)果患者12例(12.4%)，均為肺炎支原體培養(yǎng)或血清IgM陽(yáng)性，其他細(xì)菌病原學(xué)檢測(cè)均為陰性?；颊呗?lián)合使用2種及以上抗菌藥物14例(14.4%)，抗菌藥物DDDs最高的為莫西沙星片(557.0)，其次為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(364.1)；聯(lián)合使用最多的抗感染方案為莫西沙星+注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(57.1%)?？咕幬锆煶讨形粩?shù)為9 d(2～30 d)，抗菌藥物具體使用情況和治療方案分別見表1和表2。

表1 97例COVID-19患者抗菌藥物使用情況

表2 97例COVID-19患者抗菌藥物治療方案

2.4COVID-19患者抗病毒藥物和糖皮質(zhì)激素使用情況 COVID-19患者多聯(lián)合使用2種或3種抗病毒藥物，抗病毒方案及例次如下：重組人干擾素α-2b注射液(霧化，下同)+鹽酸阿比多爾片38例(39.2%)，重組人干擾素α-2b注射液+鹽酸阿比多爾片+洛匹那韋/利托那韋片9例(9.3%)，重組人干擾素α-2b注射液+鹽酸阿比多爾片+利巴韋林注射液44例(45.4%)，重組人干擾素α-2b注射液+洛匹那韋/利托那韋片+利巴韋林注射液6例(6.2%)。同時(shí)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素患者51例(52.6%)，其中重癥型和危重癥型患者使用率75.0%。

2.5COVID-19患者病情轉(zhuǎn)歸情況 97例COVID-19患者中因新型冠狀病毒感染引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)合并膿毒血癥死亡1例(1.0%)，96例(99.0%)治愈出院。出院患者均達(dá)到體溫正常3 d以上，呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部影像學(xué)顯示炎癥較入院時(shí)明顯吸收并且連續(xù)2次咽拭子核酸檢測(cè)陰性(間隔1天以上采樣)的出院標(biāo)準(zhǔn)[2]。

3 討論

世界衛(wèi)生組織將引起COVID-19 的病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS -CoV-2)[4]。目前研究表明COVID-19 患者以發(fā)熱、干咳及乏力癥狀為主，也有患者出現(xiàn)腹瀉、肌痛、頭痛等表現(xiàn)；實(shí)驗(yàn)室檢查外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少，多數(shù)患者CRP和血沉升高，PCT正常；肺部影像學(xué)早期呈現(xiàn)多發(fā)小斑片狀影及間質(zhì)改變[2]。多數(shù)患者為輕型和普通型感染，經(jīng)積極治療預(yù)后較好；重型患者多在1周后出現(xiàn)呼吸困難和(或)低氧血癥，可迅速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭和膿毒性休克甚至死亡[5-6]。目前有限的尸檢和穿刺組織病理觀察顯示，COVID-19主要累及肺部組織，同時(shí)可能引發(fā)心臟、血管和肝膽系統(tǒng)等器官損傷[2]。我國(guó)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》指出，COVID-19的治療主要包括抗病毒治療、營(yíng)養(yǎng)支持以及重型患者的循環(huán)和器官功能支持等治療，同時(shí)強(qiáng)調(diào)避免盲目使用抗菌藥物尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物[2]。

從我院118例COVID-19患者臨床資料和抗菌藥物使用情況來看，有97例患者在抗病毒、營(yíng)養(yǎng)支持等基本治療同時(shí)使用了抗菌藥物，使用率高達(dá)82.2%，且聯(lián)合使用≥2種抗菌藥物患者14例，占14.4%。使用抗菌藥物患者中位年齡39歲，普通型患者89例(91.8%)，主要癥狀為發(fā)熱和干咳，肺部影像學(xué)呈典型新冠病毒感染特征；多數(shù)患者血常規(guī)和CRP正常，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞升高患者11例(11.3%)，下降者22例(22.7%)，CRP>10 mg·L-1患者37例(38.1%)；PCT送檢患者中高于0.25 ng·mL-1者1例。研究已證實(shí)急性細(xì)菌感染時(shí)常伴隨白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CRP的升高，而病毒、支原體感染及某些細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染可導(dǎo)致白細(xì)胞的下降，PCT是鑒別細(xì)菌感染特異性更強(qiáng)的生物標(biāo)志物，對(duì)于社區(qū)獲得性下呼吸道感染患者，推薦PCT>0.25 ng·mL-1作為開始抗菌藥物治療的折點(diǎn)[7-8]?；颊呋厩闆r提示本院患者以無基礎(chǔ)疾病的非重癥中青年為主，多數(shù)患者符合典型新冠病毒感染的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)改變，未見典型的細(xì)菌感染癥狀，并無使用抗菌藥物的適應(yīng)證；病原學(xué)送檢結(jié)果顯示僅12例患者伴發(fā)肺炎支原體感染，多數(shù)患者在病原學(xué)檢查陰性后仍繼續(xù)使用抗菌藥物亦缺乏依據(jù)。

從抗菌藥物DDDs排序來看，用藥頻度最高的為莫西沙星片，其次為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和莫西沙星注射液?；颊哂盟幏桨缸疃嗟氖菃斡媚魃承?口服或靜脈)、阿奇霉素片或注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，多用于普通型患者，莫西沙星和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉均為廣譜、高效抗菌藥物，非重癥感染患者用藥起點(diǎn)過高，這與抗菌藥物使用的一般原則不符[9-10]，肺部感染經(jīng)驗(yàn)性治療不應(yīng)作為首選，應(yīng)根據(jù)病原菌藥敏選用。聯(lián)合用藥以莫西沙星聯(lián)合注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉多見，其中普通型患者7例，重癥型患者6例，危重癥型患者1例，對(duì)于嚴(yán)重急性呼吸道感染患者應(yīng)針對(duì)所有可能病原體給予經(jīng)驗(yàn)性抗微生物藥物治療[11]，但普通型患者聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療并無依據(jù)且增加藥物不良反應(yīng)和細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)。特殊使用級(jí)抗菌藥物美羅培南、利奈唑胺和卡泊芬凈主要用于1例重癥型患者，該患者入院后進(jìn)展為ARDS和膿毒性休克，聯(lián)合使用美羅培南+利奈唑胺+卡泊芬凈盡可能覆蓋所有可能致病菌，治療9 d后患者死亡。97例使用抗菌藥物患者療程中位數(shù)為9 d，長(zhǎng)于輕、中度社區(qū)獲得性肺炎患者推薦療程(5～7 d)[12]。

根據(jù)我國(guó)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[13]，抗菌藥物的使用分為預(yù)防性應(yīng)用和治療性應(yīng)用。在非手術(shù)疾病預(yù)防用抗菌藥物時(shí)，病毒性疾病如普通感冒、麻疹、水痘等，均不是適應(yīng)證；預(yù)防細(xì)菌感染應(yīng)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對(duì)一兩種最可能的特定細(xì)菌，而無法針對(duì)所有的細(xì)菌進(jìn)行預(yù)防。COVID-19是病毒感染引起的疾病，目前并無預(yù)防使用抗菌藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。徐凱進(jìn)等[6]建議，對(duì)于輕型和普通型COVID-19患者不應(yīng)預(yù)防性使用抗菌藥物，對(duì)于重癥型和危重癥型患者，根據(jù)患者情況謹(jǐn)慎決定是否預(yù)防性使用抗菌藥物。因?yàn)槟壳叭匀蝗狈OVID-19患者流行病學(xué)資料，患者伴發(fā)或繼發(fā)細(xì)菌感染的發(fā)生率、抗菌藥物使用與否對(duì)疾病進(jìn)程和預(yù)后的影響均未知。在COVID-19患者中也可能存在同時(shí)感染普通細(xì)菌和其他病毒的患者，其臨床表現(xiàn)可能與COVID-19相似；同時(shí)由于病毒感染對(duì)患者細(xì)胞免疫功能的破壞以及糖皮質(zhì)激素的使用(我院使用率52.6%)等因素均增加了患者細(xì)菌和真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，所以需要密切監(jiān)測(cè)患者癥狀、體征、血常規(guī)、CRP、PCT等指標(biāo)變化，出現(xiàn)病情變化時(shí)綜合判斷，并及時(shí)留取合格標(biāo)本行病原學(xué)檢測(cè)[6]。從我院目前數(shù)據(jù)來看，伴發(fā)細(xì)菌感染率并不高，我院細(xì)菌病原學(xué)標(biāo)本陽(yáng)性率為10.3%，均為肺炎支原體，這提示需要加強(qiáng)非典型細(xì)菌的監(jiān)測(cè)和防治，我院COVID-19患者阿奇霉素片使用較多，除了治療肺炎支原體感染，同時(shí)對(duì)于患者免疫調(diào)節(jié)和炎癥因子的抑制也可能有一定的作用[14-15]。

綜上所述，COVID-19患者抗菌藥物使用需要更多的流行病學(xué)等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床應(yīng)嚴(yán)格把握抗菌藥物使用指征，加強(qiáng)病原學(xué)監(jiān)測(cè)，將抗菌藥物治療建立在充分的評(píng)估和鑒別基礎(chǔ)上，避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物。在使用抗菌藥物時(shí)要注意藥物相互作用(如因QT間期延遲風(fēng)險(xiǎn)，阿奇霉素、莫西沙星與抗新冠病毒藥物洛匹那韋/利托那韋應(yīng)避免聯(lián)用，若需使用，應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù))，特殊患者(如肝/腎功能不全)劑量調(diào)整，禁忌證及不良反應(yīng)等，同時(shí)注重臨床效果評(píng)估和療程控制，防止長(zhǎng)時(shí)間使用廣譜抗菌藥物而繼發(fā)真菌感染和誘發(fā)細(xì)菌耐藥。