李靜，宋惠珠，周曉，虞琳，馬紅燕

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科，無錫 214023)

近年來，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的耐藥問題不斷增加，最重要的耐藥機制就是細菌產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶。2017—2018年，對我國主要城市19家三甲醫(yī)院住院患者的細菌耐藥監(jiān)測顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum β-lactamases，ESBLs)檢出率分別為54.6%和28.1%[1]。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等能抑制大部分β-內(nèi)酰胺酶，恢復(fù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的抗菌活性，成為治療多種耐藥菌感染的重要選擇，在我國臨床使用率已達62.1%[2]。然而，細菌耐藥性和抗菌藥物的用藥頻度存在較強的線性關(guān)系[3]，隨著此類藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥問題也逐漸凸顯，如上述19家醫(yī)院的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌、陰溝腸桿菌和肺炎克雷伯菌耐藥率均在95%以上[1]。

2019年3月國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》，提出鼓勵醫(yī)療機構(gòu)對耐藥率較高的含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑(簡稱“含酶抑制劑復(fù)合制劑”)進行重點監(jiān)控。我院結(jié)合對此類藥物日常使用監(jiān)測情況，借助處方前置審核系統(tǒng)“木老仁康醫(yī)療智能及決策支持系統(tǒng)(MINDS)”開發(fā)自維護規(guī)則庫，對藥品的處方權(quán)限、用法用量、聯(lián)合用藥、療程等進行設(shè)置，自2019年7月開始逐步開展精細化、全程化管理?，F(xiàn)將我院對含酶抑制劑復(fù)合制劑自定義規(guī)則設(shè)置方法，以及規(guī)則制定前后藥物使用監(jiān)測情況進行詳細介紹，以期為同行提供參考。

1 含酶抑制劑復(fù)合制劑用藥規(guī)則的精細化設(shè)置

1.1制定合理用藥規(guī)則 我院現(xiàn)有含酶抑制劑復(fù)合制劑9種(表1)，參考《β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》[4]和《浙江省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理目錄(2015版)》，制定《無錫市人民醫(yī)院β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見》。指導(dǎo)意見對不同組方及配比的品種實施分級管理，并對使用權(quán)限、病原學(xué)送檢、會診等作了明確規(guī)定，不同品種的適應(yīng)證、用法用量、療程等進行詳細推薦；基于該指導(dǎo)意見，筆者將精細化規(guī)則維護入MINDS系統(tǒng)的規(guī)則庫。

1.2分級管理 基于《江蘇省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理目錄(2019年版)》分級標準，結(jié)合我院管理規(guī)則，9種含酶抑制劑復(fù)合制劑分為限制、限制*、特殊級三個級別管理(表1)。具體規(guī)則包括：①符合國內(nèi)外公認的配方符合組方原則、有詳細的藥動學(xué)數(shù)據(jù)、詳實的體外藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)及豐富臨床使用數(shù)據(jù)的復(fù)合制劑[4]，繼續(xù)按原管理級別，不符合的品種則提高一個管理級別；②門急診患者僅限使用限制級品種，住院患者可使用所有級別含酶抑制劑復(fù)合制劑；③特殊級管理品種的處方權(quán)僅限高級職稱醫(yī)師，使用前須經(jīng)抗菌藥物臨床專家組會診同意。

表1 我院含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑品種Tab.1 The varieties of β-lactamase inhibitor compound preparations in our hospital

1.3適應(yīng)證設(shè)置 含酶抑制劑復(fù)合制劑禁用于圍手術(shù)期預(yù)防用藥，僅限于治療用藥；通過抓取“發(fā)熱” “感染” “敗血癥”等診斷關(guān)鍵詞，篩查用藥適應(yīng)證。此類藥物可作為肺部感染、尿路感染、腹腔感染、血流感染、粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱等的經(jīng)驗治療[4-5]，但在用藥前需完成病原學(xué)送檢；通過系統(tǒng)設(shè)置并抓取病原學(xué)送檢信息，如病原學(xué)送檢未完成“布管”，則無法執(zhí)行靜脈用藥醫(yī)囑。系統(tǒng)監(jiān)控到病原學(xué)送檢陽性結(jié)果時，給予目標菌治療的選藥提醒，如鮑曼不動桿菌選擇含舒巴坦復(fù)合制劑、銅綠假單胞菌選擇哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸及頭孢哌酮/舒巴坦等[6]；如目標菌非產(chǎn)ESBLs菌株，則給出是否仍需使用含酶抑制劑復(fù)合制劑的提醒。

1.4用法用量設(shè)置 用法用量的設(shè)置根據(jù)患者肝腎功能狀況分為普通人群和特殊人群。普通人群參考藥品說明書推薦的用法用量設(shè)置最大日劑量、最低和最高日給藥頻次，如哌拉西林/他唑巴坦最大日劑量為13.5 g，最低及最高日給藥頻次分別為3次和4次[7]。特殊人群用法用量表則根據(jù)藥品說明書及指南的推薦梳理后提前導(dǎo)入系統(tǒng)，仍以哌拉西林他唑巴坦為例，腎功能不全患者肌酐清除率41～90 mL·min-1的仍按原劑量，21～40 mL·min-1按3.375 g，q6h；肌酐清除率<20 mL·min-1按2.25 g，q6h[6]；系統(tǒng)自動抓取患者入院后的腎功能監(jiān)測指標，按肌酐清除率匹配用法用量，存在用量不合理的醫(yī)囑給予攔截。

1.5聯(lián)合用藥設(shè)置 通過抓取“重癥”“膿毒血癥” “感染性休克”等診斷關(guān)鍵詞篩查重癥感染，除此之外含酶抑制劑復(fù)合制劑用于經(jīng)驗治療時不得與其他種類抗菌藥聯(lián)合使用。如必須聯(lián)合用藥，需在系統(tǒng)內(nèi)申請并填寫用藥理由，由高級職稱醫(yī)師開具，二聯(lián)用藥需經(jīng)科主任審核，三聯(lián)用藥需經(jīng)抗菌藥物專家組會診，并經(jīng)抗菌藥物管理辦公室審核。

1.6療程設(shè)置 含酶抑制劑復(fù)合制劑連續(xù)使用5 d后需進行療效評估，由醫(yī)生填寫患者癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查等指標，判斷感染情況是否好轉(zhuǎn)或惡化，作出繼續(xù)使用、降級、升級等選擇。對于持續(xù)用藥的患者，系統(tǒng)每隔5 d需再次評估療效，未及時完成者不予執(zhí)行用藥醫(yī)囑。

2 結(jié)果

2.1藥品使用量 精細化設(shè)置后含酶抑制劑復(fù)合制劑在我院使用量下降明顯，2019年8—10月使用率逐月下降，由干預(yù)前8.25%降至5.82%，平均使用金額161.40萬元/月，較干預(yù)前(1—6月)降低94.42萬元/月(圖1)。

圖1 干預(yù)前后含酶抑制劑復(fù)合制劑使用率及使用金額Fig.1 Usage rates and amounts of β-lactamase inhibitor compound preparations before and after intervention

2.2會診及病原學(xué)送檢率 精細化設(shè)置后含酶抑制劑復(fù)合制劑會診率顯著提高，2019年8—10月共有1102例患者使用含酶抑制劑復(fù)合制劑，853例在用藥前接受會診，會診率77.40%，較干預(yù)前11.43%顯著提高。干預(yù)后，含酶抑制劑復(fù)合制劑用藥前病原學(xué)送檢率達100%，全院總病原學(xué)送檢率由51.08%提高到68.47%(圖2)。

圖2 干預(yù)前后含酶抑制劑復(fù)合制劑會診及總病原學(xué)送檢率Fig.2 The rate of consultations of β-lactamase inhibitor compound preparations and total pathogenic detection before and after intervention

2.3用藥療程及合理率 2019年8—10月提交到審方中心的含酶抑制劑復(fù)合制劑“需確認”醫(yī)囑共132條，包括用法用量不適宜114條(86.4%)，其他如適應(yīng)證、聯(lián)合用藥、用法用量不適宜共18條，呈逐月下降趨勢。酶抑制劑復(fù)合制劑的用藥療程較前縮短，以哌拉西林/他唑巴坦為例，1—6月平均療程7.8 d，8—10月降為5.4 d。抽樣點評發(fā)現(xiàn)，用藥更趨于合理，醫(yī)囑不合理率由38.33%降至4.76%，經(jīng)驗治療誤選、未針對病原菌或感染部位選擇敏感藥品等適應(yīng)證不適宜由28.33%降至2.38%，給藥劑量或給藥頻次錯誤等用法用量不適宜由23.33%降至2.38%，聯(lián)合用藥不適宜(無指征聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥配伍不適宜等)及療程不適宜(療程過長)均已降為0，見表2。

表2 干預(yù)前后含酶抑制劑復(fù)合制劑醫(yī)囑不合理率及不合理問題類型Tab.2 Types and proportion of the unqualified prescriptions of β-lactamase inhibitor compound preparations before and after intervention表2 干預(yù)前后含酶抑制劑復(fù)合制劑醫(yī)囑不合理率及不合理問題類型Tab.2 Types and proportion of the unqualified prescriptions of β-lactamase inhibitor compound preparations before and after intervention %

3 討論

含酶抑制劑復(fù)合制劑抗菌譜廣、品種多，臨床醫(yī)生對此類藥物的“過度信賴”使得臨床用量大，對專檔管理造成了一定難度。我院在用的酶抑制劑復(fù)合制劑包括含克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦的多個品種，與國內(nèi)外公認經(jīng)典配比對照，個別品種也存在組方或配比的欠缺，因此我院制定了《無錫市人民醫(yī)院β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見》，對不同組方及配比的品種實施分級管理，對使用權(quán)限、病原學(xué)送檢、會診、不同品種的適應(yīng)證、用法用量及療程等作了明確規(guī)定。隨后借助MINDS系統(tǒng)開發(fā)自維護規(guī)則庫，對藥品的適應(yīng)證、聯(lián)合用藥、療程等進行基礎(chǔ)設(shè)置，并進一步對具體品種的管理級別、用法用量及特殊人群進行精細化設(shè)置，在促進臨床合理選擇、正確使用含酶抑制劑復(fù)合制劑中起到積極作用。

我院以往曾有誤將含酶抑制劑復(fù)合制劑作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥，如胃腸外科將頭孢曲松/他唑巴坦與頭孢曲松等同看待；泌尿外科的鈥激光碎石取石術(shù)不論是否合并尿路感染均習慣將含酶抑制劑復(fù)合制劑作為術(shù)前帶藥。經(jīng)信息化設(shè)置后，杜絕了此類將其作為圍術(shù)期預(yù)防用藥的情況，使得含酶抑制劑復(fù)合制劑整體使用率明顯下降。在設(shè)置了此類藥物僅限感染性疾病的治療用途后，進一步完善了用藥前必須進行病原學(xué)送檢的要求，并對送檢結(jié)果進行主動抓取，識別到陽性結(jié)果后，給予針對不同病原菌的選藥品種推薦，諸如將他唑巴坦復(fù)方用于鮑曼不動桿菌、美洛西林復(fù)方用于銅綠假單胞菌的選藥不適宜大幅減少。

按照《江蘇省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理目錄(2019年版)》，含酶抑制劑復(fù)合制劑目前多為限制級管理，我院比較各品種的組方和配比，實行三級區(qū)別化管理，對特殊級的處方權(quán)限和會診管理均進行精細化設(shè)置，加大組方/配比缺陷品種的使用難度，鼓勵對公認經(jīng)典配方、藥動學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)數(shù)據(jù)詳盡品種的選擇。如頭孢曲松在成人半衰期約8 h，而他唑巴坦平均半衰期約0.9 h，兩藥在體內(nèi)過程存在較大差異[8-10]，該組方存在一定缺陷，故在管理級別上抬高為特殊級。精細化設(shè)置后含酶抑制劑復(fù)合制劑的會診率呈現(xiàn)先增高后逐漸降低，也反映臨床在選藥時對組方及配比的關(guān)注度越來越高，更傾向于選擇經(jīng)典配方。

β-內(nèi)酰胺類為時間依賴性抗菌藥物，療效有賴于血藥濃度高于細菌最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)的時間，通常需一天內(nèi)多次給藥[11-12]；酶抑制劑半衰期(t1/2)也較短，如舒巴坦t1/2約1 h、克拉維酸t(yī)1/2約0.8 h[13-14]；因此組方后的復(fù)合制劑給藥頻次也有嚴格要求。對我院此類藥物的使用監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，未按照藥物PK特性給藥的情況仍時有發(fā)生，如腎功能正?；颊呓o予阿莫西林舒巴坦q12h、替卡西林克拉維酸q12h等，通過設(shè)置日給藥頻次，提高此類時間依賴性抗菌藥使用的有效性。對于腎功能不全患者則采取日限量的方式，根據(jù)實時腎功能監(jiān)測指標匹配最大日給藥劑量，精確設(shè)置到單次劑量及給藥頻次，保證用藥的安全性。含酶抑制劑復(fù)合制劑主要用于感染性疾病的治療，由于每種疾病對療程的要求不盡相同，患者的臨床狀況也有較大差異，因此在療程設(shè)置上我們采取定時提醒、主動評估，提高醫(yī)生對用藥療程的關(guān)注，如哌拉西林/他唑巴坦平均用藥療程縮短2.4 d，效果較顯著。

盡管通過信息化精細設(shè)置在含酶抑制劑復(fù)合制劑的處方前置審核及合理用藥管理中取得了一定成效，但仍存在一些不足，如對特殊級管理品種的會診質(zhì)量不高、未充分評估病情需要而直接同意用藥；療程評估表填寫內(nèi)容不夠詳細；用法用量管理尚需進一步細化等。后期將進一步完善軟件相應(yīng)規(guī)則，提高管理的精細化、全面化。