何維 王穎 秦雅紅

隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)及生活方式發(fā)生改變，肥胖已成為全球范圍內(nèi)的流行病。 而肥胖可引起腎功能進(jìn)行性減退，甚至導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)[1]，因此由肥胖引發(fā)的肥胖相關(guān)性腎病(ORG)備受關(guān)注。 近年來大量研究表明，新一代降糖藥物胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑(GLP-1RAs，包括利拉魯肽、艾塞那肽等)可直接通過減重、間接通過改善腎臟的病理結(jié)構(gòu)、血流動力學(xué)異常及內(nèi)分泌代謝異常的作用發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用[2-3]。 因此，GLP-1RAs 成為腎臟疾病領(lǐng)域的研究熱點，尤其在ORG 中取得一定的進(jìn)展。 本文對ORG 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行概述，旨在探討GLP-1RAs 對ORG 的影響及其潛在價值。

一、ORG 的發(fā)病機(jī)制

1.腎臟結(jié)構(gòu)改變：在光鏡下，ORG 的腎臟病理改變主要表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增生、內(nèi)皮細(xì)胞及足突細(xì)胞功能紊亂，伴或不伴局灶節(jié)段性腎小球硬化的腎小球肥大和腎小管肥大。 一項成人尸檢研究表明，腎臟重量隨BMI 的增加而增加[1]，推測其原因可能為單個腎單位代償性肥大，因為腎小管和腎小球的肥大與肥胖有關(guān)。 此外，細(xì)胞內(nèi)外液體和脂質(zhì)的積累也可能導(dǎo)致肥胖患者的腎臟重量增加。

2.腎臟血流動力學(xué)改變：在肥胖癥早期便可出現(xiàn)血流動力學(xué)改變。 在肥胖患者中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活，腎交感神經(jīng)興奮[4]，水鈉重吸收增加，球管反饋失衡，因此肥胖往往伴系統(tǒng)性高血壓。 而肥胖引起的全身性高血壓通過擴(kuò)張入球小動脈實現(xiàn)高灌注，增加腎小球血流量，腎臟自身調(diào)節(jié)能力受損，并促進(jìn)不可逆的動脈硬化，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球高血壓和超濾液生成。 腎小球內(nèi)高血壓引起管壁壓力及張力增加，導(dǎo)致基底膜擴(kuò)張、腎小球肥大及足細(xì)胞分布密度和數(shù)量減少[5]，改變足細(xì)胞功能導(dǎo)致蛋白質(zhì)選擇性喪失，足細(xì)胞脫離，并逐漸被基質(zhì)沉積取代，從而導(dǎo)致局灶節(jié)段性腎小球硬化病變。 同時，高濾過及高血壓可導(dǎo)致腎小管重吸收增加及腎臟超負(fù)荷，進(jìn)而加重腎小球肥大和腎損傷。 因此，高血壓、高灌注、高濾過即“三高”相輔相成，共同參與ORG 的發(fā)生發(fā)展。

3.內(nèi)分泌代謝改變：有研究表明，代謝正常肥胖組患者慢性腎臟病(CKD)的發(fā)生率與代謝正常非肥胖組無明顯差異，而代謝異常肥胖組的CKD 發(fā)生率明顯高于代謝異常非肥胖組[6]。 由此可見，代謝改變在肥胖導(dǎo)致腎損傷的過程中扮演重要角色。 在代謝紊亂方面，脂質(zhì)沉積在腎小球系膜細(xì)胞中可誘導(dǎo)其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生損害；脂質(zhì)堆積在足細(xì)胞中可導(dǎo)致胰島素抵抗和細(xì)胞凋亡；同時非酯化脂肪酸-白蛋白積累在近段腎小管上皮細(xì)胞中可導(dǎo)致腎小管細(xì)胞萎縮和間質(zhì)纖維化。 有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會導(dǎo)致腎臟線粒體功能障礙和能量失衡，并加速小鼠CKD 的進(jìn)展[7]。 在分泌異常方面，肥胖本身是一種慢性低度炎癥，其脂肪組織可分泌大量的促炎細(xì)胞因子及少量的抗炎細(xì)胞因子，促炎與抗炎因子失衡引起各種促炎轉(zhuǎn)錄因子[如核因子(NF)-κB 和激活蛋白(AP)-1]誘導(dǎo)活性氧(ROS)產(chǎn)生、促氧化酶表達(dá)增加及抗氧化酶表達(dá)降低，形成氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)一步促進(jìn)炎性細(xì)胞因子釋放，因此，炎癥與氧化應(yīng)激二者相互影響，均可導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常變化。 此外，胰島素抵抗也與肥胖密切相關(guān)，導(dǎo)致機(jī)體代償性分泌過多胰島素，形成高胰島素血癥，刺激胰島素樣生長因子(IGF)-1 和IGF-2等多種細(xì)胞因子分泌，引起腎小球代償性肥大；也可促進(jìn)腎小管對尿酸的重吸收，形成高尿酸血癥，進(jìn)一步使腎功能受損。

二、GLP-1RAs 對 ORG 的影響

1.GLP-1RAs 直接保護(hù)腎臟作用：既往研究發(fā)現(xiàn)采用GLP-1 RAs 治療2 型糖尿病(T2DM)可減少蛋白尿的產(chǎn)生[8]，其原因可能是GLP-1RA 的降低體重作用。 近年研究結(jié)果證實GLP-1 RAs 一方面可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)1 途徑增加小鼠白色脂肪的能量代謝和脂代謝相關(guān)mRNA、蛋白表達(dá)水平，即促進(jìn)白色脂肪棕色化達(dá)到降低體重目的[9]；另一方面可抑制由體重減輕引起的可溶性瘦素受體增加，從而保持自由瘦素水平，防止體重反彈，保持降低體重效果[10]。 同時，利拉魯肽可調(diào)節(jié)小鼠腸道微生物群的組成，導(dǎo)致其具有減輕體重的相關(guān)特征，這與其體重減輕效果一致[11]。 GLP-1RAs 在腸道微生物群組成變化中發(fā)揮的具體作用機(jī)制尚未明確，可能與GLP-1RAs 治療后食物攝入量和飲食結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。

2.GLP-1RAs 的間接保護(hù)腎臟作用

(1)改善腎臟病理結(jié)構(gòu)：有關(guān)研究報道顯示，GLP-1 通過降低晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)水平，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶介導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生和NF-κB 活化，進(jìn)而抑制腎小球系膜細(xì)胞中晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)誘導(dǎo)的MCP-1 基因和蛋白表達(dá)[12]，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)堆積，改善腎小球基膜不均勻增厚。 此外，艾塞那肽被證實一方面可通過抑制受損的腎小管上皮細(xì)胞分泌微小RNA(miR)-192；另一方面可通過減少肥胖SD 大鼠中單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、纖溶酶原激活物抑制物(PAI)-1、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1的表達(dá)，降低纖連蛋白和其mRNA 表達(dá)水平，改善腎纖維化[13]。

(2)改善血流動力學(xué)異常：GLP-1RAs 主要通過降壓改善血流動力學(xué)異常。 有研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽一方面可通過刺激前列素E2釋放及增加從腎近段小管到遠(yuǎn)端小管的血流量使水負(fù)荷大鼠體內(nèi)自由水清除率增加，且該作用可被GLP-1 受體拮抗劑阻斷[14]；另一方面其可通過抑制鈉/氫交換體(NHE3)轉(zhuǎn)運活性及增加腎小球濾過率(GFR)來減少近端小管Na+重吸收和H+排泄[8]以利尿降壓。 此外，GLP-1RAs 還可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增強(qiáng)一氧化氮(NO)介導(dǎo)的血管舒張作用及減弱交感神經(jīng)收縮血管的作用降壓[15]，從而減少全身性高血壓對腎臟的損害。

(3)改善內(nèi)分泌代謝異常：在改善代謝紊亂方面，GLP-1RAs保護(hù)腎臟主要是通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)和能量代謝。 肥胖易引起機(jī)體脂代謝紊亂，脂質(zhì)異常沉積，如腎臟脂質(zhì)堆積造成腎臟損傷。 相關(guān)數(shù)據(jù)證實GLP-1RAs 可降低T2DM 患者的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平[16]。 有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可通過協(xié)調(diào)脂肪生成和脂肪分解信號抑制腎臟脂質(zhì)積聚[17]。 此外，由肥胖引起的內(nèi)皮功能障礙和腎臟線粒體損傷易導(dǎo)致ORG 狀態(tài)下的腎臟缺血缺氧。 相關(guān)實驗研究表明GLP-1 在腎臟缺血中發(fā)揮重要作用，如艾塞那肽可改善大鼠腎臟缺血再灌注損傷[18]。 同時肥胖表現(xiàn)出的能量消耗和線粒體功能障礙與關(guān)鍵線粒體調(diào)節(jié)蛋白[包括過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子(PGC)-1α 和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)]下降相關(guān)。 而利拉魯肽可抑制高脂喂養(yǎng)的大鼠腎臟中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)降低，并通過恢復(fù)線粒體功能及激活高脂喂養(yǎng)大鼠中的SIRT1/AMPK/PGC-1α 途徑來預(yù)防腎臟損傷[17]。

在改善內(nèi)分泌異常方面，脂肪組織能分泌趨化因子和細(xì)胞因子，其在體內(nèi)可誘導(dǎo)整體促炎狀態(tài)。 而胰島素抵抗也是一個慢性炎癥過程，炎癥因子可參與胰島素信號通路，干擾其信號傳導(dǎo)，亦可與機(jī)體氧化應(yīng)激過程相互作用。 因此，炎癥是連接肥胖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激三者的橋梁。 艾塞那肽一方面可減少巨噬細(xì)胞浸潤，并通過抑制巨噬細(xì)胞中NF-κB 通路和炎性細(xì)胞因子分泌來改善炎性巨噬細(xì)胞來源的胰島素抵抗[19]；另一方面可通過SIRT1/叉頭轉(zhuǎn)錄因子(Foxo)-1 信號通路上調(diào)脂肪細(xì)胞中的脂聯(lián)素水平[20]，發(fā)揮其胰島素致敏作用，并維持促炎和抗炎因子的平衡。 同時，Kaidashev 等[21]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可通過抑制NF-κB 途徑及上調(diào)SIRT1 的表達(dá)下調(diào)促炎因子分泌，包括細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子(TNF)-α]、細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)受體[如Toll 樣受體(TLR)2、TLR4]和炎癥標(biāo)志物(如銅藍(lán)蛋白)，起到腎臟保護(hù)作用。 此外，在抗炎和改善胰島素抵抗的同時也間接起到改善氧化應(yīng)激的作用。 GLP-1 可直接上調(diào)CPT1A 和SIRT1 及下調(diào)miR-33 和miR-370 的表達(dá)，進(jìn)而改善棕櫚酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[22]。

綜上所述，肥胖可對腎臟造成一定損害，臨床表現(xiàn)為腎臟纖維化、腎小球濾過率降低、蛋白尿等。 新一代降糖藥物GLP-1RAs可與其受體結(jié)合后發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)，對上述表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制具有一定的改善作用，延緩ORG 進(jìn)展，為改善腎功能提供新的藥物選擇。 但目前GLP-1RAs 對ORG 的保護(hù)作用機(jī)制尚未完全清楚，仍需要更多與其相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床實驗研究來進(jìn)一步闡明和補充。