靳寶芬，高夢(mèng)倩，蔡永銘

(1.深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院，廣東 深圳 518103； 2.廣東藥科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 廣州 510006； 3.廣東藥科大學(xué)醫(yī)藥信息工程學(xué)院，廣東 廣州 510006)

藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)是指質(zhì)量合格的藥品在規(guī)定用法、用量下出現(xiàn)的有害的或與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)[1]。ADR不僅給患者造成巨大的生理、心理傷害，同時(shí)也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著藥物在臨床治療中消耗需求的增長(zhǎng)，不良反應(yīng)率也隨之增加[2]。2018年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》顯示，65歲以上老年患者占總報(bào)告的27.7%，靜脈注射給藥占60%，抗感染藥占34.8%[3]。在歐洲，大約5%的住院患者是由ADR引起的，并且歐盟每年有19.7萬(wàn)人死于ADR[4]。為深入了解ADR發(fā)生的原因，眾多研究進(jìn)行了ADR相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析，研究表明ADR通常與患者的年齡、性別、飲酒、共患病、聯(lián)合用藥、不適當(dāng)用藥、住院時(shí)間和情志等因素相關(guān)[5-7]。

目前，研究藥物不良反應(yīng)的方法主要有關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘、網(wǎng)絡(luò)分析、邏輯回歸建模和聚類(lèi)分析等[8]。潛在類(lèi)別分析(Latent class analysis，LCA)兼具聚類(lèi)分析與因子分析的功能，不僅可處理分類(lèi)變量，且能夠直接通過(guò)概率分布探索分類(lèi)變量背后的潛在影響因素[9]。本文擬采用LCA識(shí)別藥物不良反應(yīng)人群的異質(zhì)性，從而探索不同人群的用藥特征，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)源于深圳某二級(jí)甲等綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)(含21家社康中心)2015年至2018年上報(bào)國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的1 000例ADR報(bào)告。

1.2 收集整理

用SPSS18.0軟件對(duì)ADR報(bào)表中患者的性別、年齡、民族、不良反應(yīng)類(lèi)型和結(jié)果、藥品種類(lèi)、給藥途徑等信息進(jìn)行整理、查重，最終納入分析594人。按照WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作中心關(guān)于藥品不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)分類(lèi)的相關(guān)規(guī)范進(jìn)一步分類(lèi)和匯總，通過(guò)世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站(http://www.whocc.no)上提供的藥物ATC(anatomical therapeutic chemical，ATC)編碼對(duì)ADR涉及藥品進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)[10]，無(wú)ATC編碼的藥物參考《新編藥物學(xué)》(第十七版)中的藥理學(xué)分類(lèi)方法對(duì)藥品進(jìn)行分類(lèi)[11]，共11類(lèi)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用SPSS18.0軟件進(jìn)行描述性分析、χ2檢驗(yàn)，用Mplus7.4軟件進(jìn)行潛在類(lèi)別分析，識(shí)別ADR人群的異質(zhì)性，比較分析各亞類(lèi)人群用藥規(guī)律及特點(diǎn)。

Mplus7.4軟件構(gòu)建模型時(shí)，本文以新的ADR、嚴(yán)重ADR、出現(xiàn)皮膚及其附件損害、全身性損害、消化系統(tǒng)損害作為外顯變量，考慮到性別間的差異性，故將性別作為協(xié)變量，建立潛在類(lèi)別分析模型對(duì)ADR患者進(jìn)行模式識(shí)別。為了選擇最佳的LCA模型，將潛在類(lèi)別數(shù)從1增加到4，對(duì)每個(gè)模型進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，結(jié)合模型評(píng)價(jià)指標(biāo)，赤池信息量準(zhǔn)則(Akaike information criterion，AIC) 、貝葉斯信息準(zhǔn)則(Bayesian information criterion，BIC)、aBIC(ajusted Bayesian information criterion,aBIC)、似然比檢驗(yàn)(Lo-Mendell-Rubin，LMRT)和熵值( entropy)選擇最優(yōu)模型。前3個(gè)指標(biāo)的數(shù)值越小，表示模型擬合的越好，熵值越接近1模型分類(lèi)越準(zhǔn)確，LMRT檢驗(yàn)P<0.05時(shí)，則表明K個(gè)類(lèi)別的模型顯著優(yōu)于K-1個(gè)模型。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

594名ADR患者中，男性221人，占37.21%；女性373人，占62.79%，發(fā)生ADR女性患者多于男性患者；15～44歲的青年患者最多，占74.75%，其次為45歲及以上的中老年人，占19.53%；漢族患者占97.31%；急診科上報(bào)ADR的數(shù)量最高(占34.01%)，其次是婦產(chǎn)科(占27.95%)，再次是內(nèi)科(占21.72%)；按國(guó)家藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法規(guī)定，藥品不良反應(yīng)分為一般ADR、嚴(yán)重ADR、新的一般ADR和新的嚴(yán)重ADR。發(fā)生一般ADR占比最高(占44.11%)，新的嚴(yán)重ADR占比最少(占7.24%)；594名患者中出現(xiàn)的不良反應(yīng)最終可被治愈的(占89.90%)，好轉(zhuǎn)(占8.76%)，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)(占0.67%)，情況不詳者(占0.67%)；最易發(fā)生不良反應(yīng)的給藥途徑是靜脈注射(占65.19%)；不良反應(yīng)累及皮膚及其附件損害(占36.20%)，其次為消化系統(tǒng)損害和全身性損害(分別占29.63%和26.77%)；根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心評(píng)價(jià)分級(jí)方法，594名ADR患者中，因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”347人(占58.42%),“可能”240人(占40.40%)，“肯定”7人(占1.18%)。見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生ADR患者的基本特征Table 1 Characteristics of patients with ADR

2.2 引發(fā)ADR的藥品種類(lèi)

涉及ADR的藥品共11類(lèi)，抗感染類(lèi)藥物所致ADR最多，共294例次(占44.89%)；其次是泌尿生殖系統(tǒng)及性激素類(lèi)藥，共157例次(占23.97%)；再次是體激素類(lèi)藥，共45例次(占6.87%)。見(jiàn)表2。

表2 引發(fā)ADR的藥品種類(lèi)分布及其構(gòu)成比Table 2 Distribution and constituent ratio of drugs with ADR

2.3 LCA模型擬合

模型擬合時(shí)先將含有1個(gè)類(lèi)別的模型作為基準(zhǔn)模型，依次增加潛在類(lèi)別數(shù)至4，從擬合信息可以看出，隨著類(lèi)別數(shù)的增加，AIC、BIC、aBIC值變小，結(jié)合專(zhuān)業(yè)知識(shí)，綜合考慮熵值和模型的簡(jiǎn)潔性，最終提示含3個(gè)潛在類(lèi)別的模型為最佳模型。見(jiàn)表3。

表3 LCA模型擬合統(tǒng)計(jì)量結(jié)果Table 3 LCA model fitting statistics results

2.4 3個(gè)潛在類(lèi)別的條件概率分布圖

由圖1可以看出，第1類(lèi)患者出現(xiàn)“皮膚及其附件損害”的概率為0.9，可將其定義為“皮膚損害的ADR患者”(231人，占38.89%)；第2類(lèi)患者出現(xiàn)“新的ADR”和“全身性損害”的概率均為0.8，其他特征概率較低，可將其定義為“全身?yè)p害的ADR患者”(187人，占31.48%)；第3類(lèi)患者出現(xiàn)“嚴(yán)重ADR”和“消化系統(tǒng)損害”的概率均大于0.5，其他特征概率較低，可將其定義為“消化道損害的ADR患者”(176人，占29.63%)。見(jiàn)圖1。

圖1 3個(gè)潛在類(lèi)別的條件概率分布圖Figure 1 1Conditional probability distribution of 3 latent classes

2.5 3類(lèi)ADR患者的基本特征和用藥情況

第1類(lèi)患者中，上報(bào)ADR數(shù)量最多的科室是急診科(占44.16%)，其次是內(nèi)科(占33.77%)；主要呈現(xiàn)一般不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要累及皮膚及其附件(占93.07%)；靜脈注射為引發(fā)ADR的主要途徑(占89.29%)，引發(fā)ADR的藥品種類(lèi)主要是抗感染類(lèi)藥(占68.25%)，其次是心血管系統(tǒng)類(lèi)藥(占9.52%)。

第2類(lèi)患者中，急診科上報(bào)ADR的數(shù)量最多(占50.80%)，主要呈現(xiàn)新的一般不良反應(yīng)，不良反應(yīng)累及全身(占85.02%)；靜脈注射為引發(fā)ADR的主要途徑(占81.61%)，引發(fā)ADR的藥品種類(lèi)主要是抗感染類(lèi)藥(占50.67%)，其次是體激素類(lèi)藥(占12.56%)。

第3類(lèi)患者以女性為主(占94.32%)，主要是嚴(yán)重不良反應(yīng)，引發(fā)ADR的給藥途徑主要是其他方式，共155例次(占81.61%)；不良反應(yīng)僅對(duì)消化系統(tǒng)有損害并不累及其他系統(tǒng)，引發(fā)ADR的藥品種類(lèi)主要是泌尿生殖系統(tǒng)及性激素類(lèi)藥物(占83.33%)。見(jiàn)表4。

表4 3類(lèi)患者的基本特征和用藥情況Table 4 Characteristics and medications of patients with 3 latent classes [n (%)]

表4 (續(xù))

3 討論

藥物不良反應(yīng)已成為一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，不僅給患者帶來(lái)眾多不利影響，同時(shí)給社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12]。本文采用LCA對(duì)深圳某二級(jí)甲等綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集的ADR數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，識(shí)別出藥物不良反應(yīng)群體的異質(zhì)性，對(duì)不同ADR人群的用藥規(guī)律及特點(diǎn)進(jìn)行了探索，有助于保障患者用藥安全、加快臨床藥學(xué)發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生ADR的患者女性多于男性，與我國(guó)2018年ADR監(jiān)測(cè)年度報(bào)告結(jié)果一致[3]，考慮到女性在激素水平、基礎(chǔ)代謝率、胃腸蠕動(dòng)等生理和生活行為習(xí)慣方面與男性具有差異，使女性更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。另外，還發(fā)現(xiàn)靜脈注射更易引發(fā)ADR，主要由于藥物可直接經(jīng)靜脈進(jìn)入血液循環(huán)，作用迅速，無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)[13]。在ADR癥狀體征表現(xiàn)上，絕大多數(shù)的不良反應(yīng)主要累及皮膚及其附件，主要由于皮膚表現(xiàn)較為明顯，容易觀察，上報(bào)率高。本研究中只有0.67%的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)醫(yī)師減藥、停藥或?qū)ΠY治療后可被治愈，這與許多研究結(jié)果相一致[14]。ADR涉及的藥品種類(lèi)中抗感染類(lèi)藥位居首位，抗感染藥包括抗生素、合成抗菌素、抗真菌藥、抗病毒藥[15]，是臨床應(yīng)用最為廣泛的藥品類(lèi)別之一，抗感染藥使用不當(dāng)容易產(chǎn)生耐藥性，使得劑量增加，導(dǎo)致ADR發(fā)生率升高，因此抗感染藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)需要重點(diǎn)關(guān)注。

根據(jù)潛在類(lèi)別分析的條件概率，本研究將ADR患者分為3類(lèi)人群，第1類(lèi)人群大多表現(xiàn)為一般的、不太嚴(yán)重的皮膚癥狀損害(故稱(chēng)之為“皮膚損害的ADR患者”)；第2類(lèi)人群大多表現(xiàn)為新出現(xiàn)的、較為嚴(yán)重的全身性損害(故稱(chēng)之為“全身?yè)p害的ADR患者”)；第3類(lèi)人群大多表現(xiàn)為一般的、嚴(yán)重的消化道損害(故稱(chēng)之為“消化道損害的ADR患者”)。通過(guò)數(shù)據(jù)匹配結(jié)合這3類(lèi)人群的基本特征及用藥情況，研究發(fā)現(xiàn)第1類(lèi)患者主要使用了經(jīng)靜脈注射的抗感染類(lèi)藥和心血管系統(tǒng)類(lèi)藥，故不良反應(yīng)癥狀多表現(xiàn)為常見(jiàn)的一般的皮膚損害；第2類(lèi)患者主要使用了經(jīng)靜脈注射的抗感染類(lèi)藥和體激素類(lèi)藥，故不良反應(yīng)癥狀多表現(xiàn)為新出現(xiàn)的、較為嚴(yán)重的全身性損害；第3類(lèi)患者主要使用了經(jīng)其他方式給藥的泌尿生殖系統(tǒng)及性激素類(lèi)藥物，故不良反應(yīng)癥狀多表現(xiàn)為一般的、嚴(yán)重的消化道損害?？紤]到以上3類(lèi)人群對(duì)ADR的不同特點(diǎn)，本文從公共衛(wèi)生的角度給予以下建議：針對(duì)第1類(lèi)人群，建議醫(yī)生在臨床用藥過(guò)程中應(yīng)盡量選擇一些不良反應(yīng)較少的藥物；針對(duì)第2類(lèi)人群，衛(wèi)生相關(guān)部門(mén)應(yīng)嚴(yán)格管理藥品的上市，加強(qiáng)對(duì)新的不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，及時(shí)處置不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警信號(hào)；針對(duì)第3類(lèi)人群，社區(qū)應(yīng)積極開(kāi)展生殖健康用藥安全科普教育，制定個(gè)性化給藥方案，降低ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊哂盟幇踩?。

本研究以一個(gè)全新的視角對(duì)ADR進(jìn)行了初步探索，數(shù)據(jù)來(lái)源真實(shí)可靠，覆蓋了深圳市21家社康中心，醫(yī)護(hù)人員均接受過(guò)規(guī)范的ADR相關(guān)培訓(xùn)，能在第一時(shí)間對(duì)ADR做出評(píng)價(jià)，做到了早發(fā)現(xiàn)、早應(yīng)對(duì)、早調(diào)查、早處置，確保了公眾用藥安全。但是，本研究還存在以下局限：一、數(shù)據(jù)僅來(lái)源于深圳市某醫(yī)療機(jī)構(gòu)，研究結(jié)果的外推性難以保證；二、本研究未涉及到ADR患者的受教育情況、個(gè)人生活飲食習(xí)慣及既往病史等具體情況，而往往這些因素又是ADR的重要影響因素。