袁 立，余金蓉，趙 明

（1. 湖北省應(yīng)城市人民醫(yī)院新生兒科，湖北 孝感 432400； 2. 湖北省武漢市第一醫(yī)院新生兒科，湖北 武漢 430022）

新生兒敗血癥（NS）是指出生28 d 內(nèi)出現(xiàn)的新生兒感染性疾病，在活產(chǎn)兒中發(fā)生率為1‰～8‰，全世界每年約100 萬(wàn)新生兒因敗血癥死亡，占新生兒死亡總數(shù)的1／4［1］。早產(chǎn)兒由于免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，免疫功能低下，增加了感染風(fēng)險(xiǎn)。臨床多用抗生素治療NS，但隨著細(xì)菌耐藥性的加重，常規(guī)抗生素療效欠佳。美羅培南為新一代碳青霉烯類抗生素，可通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，抗菌活性強(qiáng)且抗菌譜廣［2］。免疫功能低下與新生兒感染的發(fā)生密切相關(guān)，近年來(lái)，免疫療法在NS 治療中逐漸受到重視。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）能補(bǔ)充機(jī)體內(nèi)源性球蛋白，提高免疫功能，增強(qiáng)其抗感染能力［3-4］。本研究中探討了大劑量免疫球蛋白聯(lián)合美羅培南治療NS 的臨床療效及對(duì)患兒血清膽紅素和血小板水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取應(yīng)城市人民醫(yī)院新生兒科2017 年1 月至2018 年12 月收治的NS 患兒160 例，均符合NS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，其家屬簽署知情同意書。排除伴先天性重要臟器畸形、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病及已使用其他免疫制劑者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各80 例。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n ＝80）

1.2 方法

兩組患兒均予維持水電解質(zhì)平衡、改善微循環(huán)及其他對(duì)癥支持治療，并予靜脈滴注注射用美羅培南（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113179，規(guī)格為每支按C17H25N3O5S 計(jì)0.5 g）20 mg／kg，每8 h 1 次，治療7 d。觀察組患兒加用大劑量（400 mg／kg）靜注人免疫球蛋白（pH4）（國(guó)藥集團(tuán)上海血液制品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20023011，規(guī)格為每瓶2.5 g ∶50 mL）靜脈滴注，初始滴速為4～6 滴／分，若能耐受則逐漸加快滴注速率，于2 h 內(nèi)滴完，連用3 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）癥狀改善時(shí)間，記錄患兒拒奶改善時(shí)間、體溫穩(wěn)定時(shí)間及神經(jīng)癥狀改善時(shí)間。2）血清學(xué)指標(biāo)，采集患兒空腹靜脈血，應(yīng)用IMMAGE 型全自動(dòng)特種蛋白分析儀（美國(guó)Beckman Coulter 公司）測(cè)定血清免疫球蛋白（Ig）G，IgM，IgA 水平；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)白細(xì)胞介素8（IL-8）、降鈣素原（PCT）水平，應(yīng)用免疫散射比濁法檢測(cè)C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平；應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）水平，應(yīng)用XT-1800i 型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定血小板計(jì)數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）。

療效判定［6］：治愈，病情好轉(zhuǎn)，癥狀基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無(wú)異常；顯效，病情好轉(zhuǎn)，大部分癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢查中僅1 項(xiàng)未恢復(fù)；進(jìn)步，病情控制，但癥狀依然存在；無(wú)效，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，甚至有加重。總有效＝顯效＋有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（% ）表示，行χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表7。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n ＝80］

表3 兩組患兒癥狀改善時(shí)間比較 ± s，d，n ＝80）

表3 兩組患兒癥狀改善時(shí)間比較 ± s，d，n ＝80）

5.92 ±1.45 8.23 ±2.34組別觀察組對(duì)照組t 值P 值拒奶改善4.91 ±1.54 6.83 ±2.12 6.554 0.000體溫穩(wěn)定3.62 ±1.13 6.47 ±1.54 13.345 0.000神經(jīng)癥狀改善7.505 0.000

表4 兩組患兒血清免疫球蛋白水平比較 ± s，g／L，n ＝80）

表4 兩組患兒血清免疫球蛋白水平比較 ± s，g／L，n ＝80）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜0.05。表5 和表7 同。

治療前6.89±0.89 6.73±0.94組別IgG IgM IgA觀察組對(duì)照組治療后10.58±1.57*#7.41±1.16*治療前0.86±0.26 0.89±0.29治療后0.95±0.36 0.91±0.32治療前0.32±0.10 0.30±0.09治療后0.34±0.11 0.32±0.10

表5 兩組患兒血清炎性因子水平比較 ± s，g／L，n ＝80）

表5 兩組患兒血清炎性因子水平比較 ± s，g／L，n ＝80）

治療后54.14±10.36*#68.32±15.74*組別IL-8（ng／L） PCT（ng／mL） CRP（mg／L）觀察組對(duì)照組治療前116.57±31.25 112.54±29.54治療前9.21±2.76 8.96±2.54治療后2.42±0.63*#3.76±0.86*治療前26.32±6.25 25.94±5.87治療后17.52±5.13*#19.67±4.76*

表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n ＝80］

表7 兩組患兒血清ALT，TBil，PLT，MPV 水平比較 ± s，n ＝80）

表7 兩組患兒血清ALT，TBil，PLT，MPV 水平比較 ± s，n ＝80）

治療后25.91±8.21 26.12±4.65 ALT（U／L） TBil（μmol／L） PLT（×109／L） MPV（fL）組別觀察組對(duì)照組治療前28.12±6.25 27.68±5.46治療前71.54±19.54 68.74±9.12治療后34.12±10.21*#41.45±7.68*治療前103.56±28.25 101.45±26.74治療后167.24±36.41*#145.32±30.66*治療前11.72±3.15 11.66±2.76治療后9.51±2.41*#10.35±2.38*

3 討論

NS 是新生兒常見危重感染性疾病，是導(dǎo)致新生兒死亡的重要原因。美羅培南對(duì)NS 病原菌有較高的抗菌活性，作用優(yōu)于第3 代頭孢類抗生素。美羅培南不僅化學(xué)穩(wěn)定性高，抗菌作用強(qiáng)，且腎毒性及神經(jīng)毒性較小，安全性更高［7］。近年的研究認(rèn)為，對(duì)于NS 患兒，除予以抗生素治療外，免疫治療也尤為重要。IVIG 能提高患兒機(jī)體被動(dòng)免疫力，增強(qiáng)抗感染能力［8］。本研究結(jié)果顯示，大劑量IVIG 聯(lián)合美羅培南治療NS 能促進(jìn)患兒臨床癥狀改善。

IVIG 是提取自人胎盤血或健康人靜脈血的生物制品，主要活性成分為具有抗廣譜病毒及細(xì)菌作用的IgG，靜脈輸注后不僅能殺滅病原體，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，廣泛應(yīng)用于原發(fā)性或繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷癥的治療［9］。新生兒感染治療時(shí)聯(lián)合IVIG 與基礎(chǔ)治療，能有效提高療效［10］。本研究結(jié)果顯示，IVIG 能有效提高患兒血清IgG水平，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及對(duì)病原體的清除能力。

NS 發(fā)病機(jī)制為致病菌侵入新生兒體內(nèi)，在血液循環(huán)中生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生毒素，從而引起全身炎性反應(yīng)。IL-8屬中性粒細(xì)胞的關(guān)鍵趨化因子，能促進(jìn)炎性因子的表達(dá)及釋放。PCT 和CRP 均是感染性疾病的重要診斷指標(biāo)［11］。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患兒血清IL-8，PCT，CRP 水平均明顯低于對(duì)照組，表明大劑量IVIG 聯(lián)合美羅培南治療NS 能有效減輕炎性反應(yīng)。

NS 發(fā)生后機(jī)體過(guò)度的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致全身臟器損傷。肝臟是敗血癥常累及的靶器官，肝臟組織出現(xiàn)損傷時(shí)，肝細(xì)胞轉(zhuǎn)氨酶會(huì)釋放入血，并會(huì)對(duì)膽汁代謝產(chǎn)生影響，導(dǎo)致外周血膽汁酸水平升高［12-13］。血小板是成熟骨髓巨核細(xì)胞脫落下來(lái)的胞質(zhì)小塊，在敗血癥發(fā)生時(shí)，細(xì)菌及其代謝物質(zhì)會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞毒素會(huì)抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致血小板產(chǎn)生減少；此外，血小板數(shù)量的減少會(huì)引起血小板代償性體積增大，表現(xiàn)為MPV 增高［14-15］。血小板指標(biāo)對(duì)NS 的診斷有重要價(jià)值［16］，其水平與NS 預(yù)后密切相關(guān)［17］。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者TBil 及MPV 均明顯低于對(duì)照組，PLT 明顯高于對(duì)照組，表明大劑量IVIG 聯(lián)合美羅培南治療NS，能改善膽紅素和血小板水平。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，表明聯(lián)合治療方案不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，大劑量IVIG 聯(lián)合美羅培南治療NS，能有效改善患兒癥狀，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減輕炎性反應(yīng)，并改善膽紅素和血小板水平。