翟豹 張家振 劉斌

1962年，John Charnley 首次將超高分子量聚乙烯（ultra high molecular weight polyethylene，UHMWPE）作為關(guān)節(jié)面材料應(yīng)用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中[1]。UHMWPE 是一種包含晶態(tài)和非晶態(tài)微觀結(jié)構(gòu)的半結(jié)晶高分子材料（結(jié)晶度45% ～65%），分子量為200 萬～600 萬，密度為0.927 ～0.944 g/cm3[2]。微觀尺度下，UHMWPE 的碳原子鏈折疊成定向排布的片層晶相，片層晶相分布在碳原子鏈隨機(jī)取向或分子鏈相互纏繞的非晶相結(jié)構(gòu)中，分子鏈的相互纏繞將片層晶相結(jié)構(gòu)聯(lián)系在一起，從而抵抗材料的機(jī)械變形，超高分子量聚乙烯的微觀結(jié)構(gòu)如圖1 所示。與其他高分子材料相比，這種微觀結(jié)構(gòu)使UHMWPE 具有良好的耐磨損性能、強(qiáng)度和抗疲勞性能，成為人工關(guān)節(jié)假體的理想材料。

圖1 A.UHMWPE 透射電鏡圖；B.UHMWPE 微觀結(jié)構(gòu)示意圖[3]

本文旨在結(jié)合人工關(guān)節(jié)假體的相關(guān)研究，考慮假體設(shè)計(jì)和UHMWPE人工關(guān)節(jié)假體的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，探討UHMWPE人工關(guān)節(jié)假體的體外評(píng)價(jià)方法。

1 UHMWPE 人工關(guān)節(jié)的發(fā)展及其臨床應(yīng)用

1.1 常規(guī)超高分子量聚乙烯（Conventional UHMWPE）

Charnley 將UHMWPE 應(yīng)用于人工髖關(guān)節(jié)，根據(jù)第一批接受UHMWPE 髖關(guān)節(jié)假體置換的患者9 ～10年的隨訪數(shù)據(jù)，其感染率為4% ～6%，假體機(jī)械松動(dòng)率為1%～2%，晚期脫位發(fā)生率為2%[4]。20 世紀(jì)八九十年代，關(guān)節(jié)假體的骨溶解導(dǎo)致的無菌性松動(dòng)成為限制假體使用壽命的主要問題，關(guān)節(jié)面磨損產(chǎn)生的UHMWPE 磨屑是引起假體周圍骨溶解的主要原因之一[5]。1995年之前，UHMWPE 關(guān)節(jié)部件通常使用空氣中的 輻照滅菌（劑量為25 ～40 kGy），研究表明UHMWPE 的氧化指數(shù)顯著升高[6]。氧化會(huì)導(dǎo)致UHMWPE分子鏈斷裂，降低其分子量，從而降低其機(jī)械性能。此外，在儲(chǔ)存和體內(nèi)會(huì)發(fā)生氧化降解，進(jìn)一步加劇了這一問題[7]。分子量減少伴隨材料的脆化會(huì)引起假體磨損增加和分層失效，如圖2 所示[8]。

圖2 A.接受輻照的UHMWPE 取出假體分析結(jié)果，白色亮帶表明結(jié)晶度增加，材料脆性增大；B.脛骨襯墊體內(nèi)氧化加劇表面磨損[8]

1.2 高交聯(lián)超高分子量聚乙烯（highly cross-linked polyethylene，HXLPE）

1998年，經(jīng)過輻照交聯(lián)和熱處理的HXLPE 開始臨床使用，該技術(shù)旨在提高材料的耐磨損性能，降低骨溶解導(dǎo)致的假體翻修率。開發(fā)HXLPE 的另一個(gè)目的是改善假體在體內(nèi)的氧化，臨床中發(fā)生了空氣中 射線輻照滅菌和長(zhǎng)期貨架老化的假體在植入人體后短期內(nèi)失敗。HXLPE 采用熱處理來減少或消除晶相區(qū)域內(nèi)的剩余自由基。一種方法是退火（annealing），即將輻照后的材料升溫至熔點(diǎn)以下的溫度并保溫一定時(shí)間，為剩余自由基提供能量，一定程度上促進(jìn)自由基之間的結(jié)合成鍵，以此來降低材料內(nèi)部剩余自由基的濃度。另一種方法是重融（remelting），即將輻照后的材料加熱至熔點(diǎn)以上并保溫一定時(shí)間，使片晶區(qū)域內(nèi)的剩余自由基釋放出來，同時(shí)增加分子鏈的活動(dòng)，從而促進(jìn)自由基聚合，最終達(dá)到消除剩余自由基的目的。人工關(guān)節(jié)制造商基于輻照方法、輻照后熱處理工藝及后續(xù)滅菌工藝等影響HXLPE 性能的主要因素，采用專利工藝路線制造HXLPE 關(guān)節(jié)產(chǎn)品。

有文獻(xiàn)報(bào)道，HXLPE 髖臼內(nèi)襯的線性磨損率（0.003 mm/year）低于常規(guī)UHMWPE（0.030 mm/year）[9]。雖然許多國(guó)家HXLPE 的使用量正在逐年增加[10]，但是，基于挪威、瑞典、丹麥的北歐關(guān)節(jié)登記系統(tǒng)針對(duì)HXLPE 和常規(guī)UHMWPE 髖關(guān)節(jié)假體臨床表現(xiàn)的一項(xiàng)研究（163368 例髖關(guān)節(jié)置換）表明，HXLPE 假體更長(zhǎng)期的臨床表現(xiàn)是否優(yōu)于常規(guī)UHMWPE 假體，還需要進(jìn)行更加細(xì)致的多因素分析和更長(zhǎng)期的臨床隨訪[11]。翻修取出假體中髖臼假體的邊緣載荷或鎖定機(jī)制應(yīng)力集中引起的斷裂、膝關(guān)節(jié)襯墊的分層磨損等失效模式表明，HXLPE 塑性有所下降，增加了假體脆性斷裂的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

1.3 抗氧化劑穩(wěn)定的高交聯(lián)超高分子量聚乙烯

為了提高UHMWPE耐磨損和抗氧化性能的同時(shí)不影響其疲勞強(qiáng)度，人工關(guān)節(jié)制造商開發(fā)了抗氧化劑穩(wěn)定的HXLPE。目前，已上市產(chǎn)品中使用的抗氧化劑是維生素E（ -tocopherol）、PBHP（COVERNOXTM）等。以維生素E為例，主要有2 種方法添加抗氧化劑。一種是采用UHMWPE粉末與維生素E 溶液共混，再經(jīng)過擠壓成型、輻照、機(jī)械變形退火等工藝步驟。由于維生素E 的濃度對(duì)交聯(lián)過程的影響，維生素E 的濃度受到限制，采用機(jī)械變形退火工藝可以減少材料內(nèi)的剩余自由基，同時(shí)使材料保持良好的力學(xué)性能。為改善維生素E 混合輻照UHMWPE 的性能，通過在接近熔點(diǎn)溫度下進(jìn)行輻照，降低維生素E 對(duì)交聯(lián)效率的影響，該方法一方面可以添加更高濃度的維生素E 而不會(huì)對(duì)材料的耐磨損性能產(chǎn)生不利影響，另一方面增加維生素E 接枝到UHMWPE 分子鏈上，減少維生素E 在體內(nèi)的洗脫量，有助于維持長(zhǎng)期的抗氧化性能。另一種是通過將維生素E 滲透進(jìn)入已接受輻照交聯(lián)的UHMWPE 模塑料或半成品中。UHMWPE 內(nèi)維生素E 的濃度可以不受交聯(lián)密度的限制，而由設(shè)定的滲透溫度下維生素E 在材料內(nèi)的飽和度決定。隨著設(shè)定的滲透溫度的升高，維生素E 容易擴(kuò)散進(jìn)入U(xiǎn)HMWPE 內(nèi)部，但是不宜高于熔點(diǎn)，否則會(huì)導(dǎo)致材料力學(xué)性能的下降。

Shareghi 等[13]報(bào)道了維生素E 穩(wěn)定的HXLPE 髖臼內(nèi)襯（E1）5年的體內(nèi)磨損率平均值為0.04 mm/year，而對(duì)照組HXLPE 髖臼內(nèi)襯（ArComXL）的磨損率平均值為0.08 mm/year。Spece 等[14]報(bào)道了103 例維生素E 穩(wěn)定的HXLPE脛骨襯墊取出分析結(jié)果，翻修的主要原因是假體不穩(wěn)、感染和松動(dòng)，關(guān)節(jié)面損傷形式主要是拋光（burnishing）、點(diǎn)蝕（pitting）和刮擦（scratching），未出現(xiàn)與材料疲勞相關(guān)的表面損傷，并且材料的氧化指數(shù)較小。但是，也有臨床報(bào)道維生素E穩(wěn)定的HXLPE髖臼內(nèi)襯發(fā)生早期斷裂失效[15]。

2 評(píng)價(jià)方法

2.1 UHMWPE 性能評(píng)價(jià)

假體設(shè)計(jì)（更薄的髖臼內(nèi)襯、部件之間鎖定機(jī)制或過盈配合、后穩(wěn)定型膝關(guān)節(jié)假體的凸輪與立柱、不同的關(guān)節(jié)面的形合度等）和假體的臨床需求（關(guān)節(jié)面承載和運(yùn)動(dòng)、邊緣載荷或撞擊、長(zhǎng)期體內(nèi)氧化等）對(duì)UHMWPE 的物理性能、耐磨損性能、抗疲勞性能和抗氧化性能等提出了較高的要求。在材料工藝改進(jìn)和假體設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)，需綜合考慮UHMWPE 類型、抗氧化劑的成分（含量和在材料中的穩(wěn)定性）、抗氧化劑的添加方法（與粉末混合或型材滲透、工藝過程中添加的穩(wěn)定劑和助劑以及殘留）、輻照類型（ 射線或電子束）、輻照劑量、交聯(lián)后熱處理工藝過程（時(shí)間、溫度，如重熔或退火）、機(jī)械熱處理過程的壓縮比等因素，對(duì)UHMWPE 進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。參考FDA 制定的骨科植入物UHMWPE 的表征指導(dǎo)原則，表1 列出了UHMWPE 相關(guān)性能及評(píng)價(jià)方法。

表1 UHMWPE 相關(guān)性能及評(píng)價(jià)方法[16]

2.2 人工關(guān)節(jié)假體組件的鎖定強(qiáng)度評(píng)價(jià)

UHMWPE 組件通常采用卡扣鎖定機(jī)構(gòu)（snap fit locking mechanism）與金屬組件連接，臨床取出分析發(fā)現(xiàn)UHMWPE部件在植入早期可能發(fā)生鎖定機(jī)構(gòu)的變形和斷裂，尤其在采用HXLPE 減小組件厚度時(shí)，從而導(dǎo)致UHMWPE 組件與金屬組件的分離和脫位[17]，這可能與材料斷裂、韌性下降或材料氧化相關(guān)[18]。在假體設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)，對(duì)于組配式組件，采用體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)組件間的鎖定強(qiáng)度，用以評(píng)估長(zhǎng)期臨床使用中組件能否保持其完整性具有重要意義。例如，ASTM F1820規(guī)定了軸向分離、偏心拉出/撬出、扭轉(zhuǎn)分離3 種不同的作用力條件下髖臼內(nèi)襯在髖臼杯中的鎖定強(qiáng)度評(píng)價(jià)方法，ASTM F1814 規(guī)定了膝關(guān)節(jié)脛骨襯墊與脛骨托鎖定強(qiáng)度測(cè)試方法，在假體設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證時(shí)，可采用標(biāo)準(zhǔn)方法用于比較不同材料、植入物尺寸和鎖定機(jī)制的完整性。

2.3 人工關(guān)節(jié)假體的疲勞性能評(píng)價(jià)

臨床取出分析結(jié)果表明，不合理的人工髖關(guān)節(jié)假體設(shè)計(jì)因素（如切槽、鎖定機(jī)構(gòu)、部件支撐不足等）、假體邊緣受力（edge loading）或邊緣撞擊（rim impingement）會(huì)導(dǎo)致HXLPE 假體的疲勞斷裂[19]，見圖3。而后穩(wěn)定型膝關(guān)節(jié)假體的凸輪與立柱的接觸與撞擊可能造成立柱的疲勞斷裂和假體不穩(wěn)，導(dǎo)致假體的翻修[20]。因此，研究者需要考慮假體在體內(nèi)可能的失效風(fēng)險(xiǎn)，采用體外試驗(yàn)的方法評(píng)估UHMWPE部件相關(guān)的疲勞性能。例如，ASTM F2582 規(guī)定了在動(dòng)態(tài)撞擊條件下評(píng)估髖臼組件的疲勞、變形、磨損等性能，而對(duì)于后穩(wěn)定型膝關(guān)節(jié)假體，可以考慮不同屈曲角度下凸輪—立柱接觸位置、凸輪—立柱結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和尺寸等影響因素，在不同的載荷下進(jìn)行試驗(yàn)并建立F-N 曲線，確定產(chǎn)品的疲勞極限[22]。

圖3 A.HXLPE 髖臼內(nèi)襯體內(nèi)發(fā)生的邊緣斷裂；B.斷面顯示疲勞裂紋起始于鎖定機(jī)制[19]；C.脛骨襯墊立柱疲勞斷裂[20]；D.植入3年后脛骨襯墊后部鎖定失效導(dǎo)致襯墊后側(cè)抬升[21]

2.4 人工關(guān)節(jié)假體的體外磨損評(píng)價(jià)

體外磨損試驗(yàn)對(duì)于評(píng)估人工關(guān)節(jié)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)具有重要作用，基于良好的實(shí)驗(yàn)室控制條件下模擬人工關(guān)節(jié)在體內(nèi)承載和運(yùn)動(dòng)，比較不同假體設(shè)計(jì)和關(guān)節(jié)面材料的磨損率，可以為假體臨床使用情況提供預(yù)測(cè)和參考。ISO 14242 和ISO 14243 系列標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了人工髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)體外磨損試驗(yàn)方法，模擬人體行走步態(tài)時(shí)的髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)承受載荷和運(yùn)動(dòng)角度范圍，測(cè)量關(guān)節(jié)面的磨損率。

Dumbleton 等[23]研究表明，HXLPE 髖臼內(nèi)襯的磨損率比常規(guī)UHMWPE 降低了94%。Micheli 等[24]研究表明，常規(guī) UHMWPE 脛骨襯墊在老化前后的磨損率分別為（26.9±3.5） mg/million cycles 和（40.8±3.0） mg/million cycles，而摻入維生素E 的UHMWPE 脛骨襯墊在老化前后的磨損率分別為（2.4±0.5）mg/million cycles 和（2.5±0.8）mg/million cycles。人工髖關(guān)節(jié)假體的關(guān)節(jié)面材料、表面粗糙度、關(guān)節(jié)間隙、球頭直徑、內(nèi)襯厚度等因素會(huì)對(duì)磨損結(jié)果產(chǎn)生影響[25]，而人工膝關(guān)節(jié)假體體外磨損試驗(yàn)需要考慮試驗(yàn)加載方式（力控制或位移控制）、假體尺寸、假體設(shè)計(jì)和類型、關(guān)節(jié)面材料、表面粗糙度、接觸應(yīng)力、接觸面積、滑動(dòng)距離等影響因素[26-27]。

2.5 生物學(xué)相容性評(píng)價(jià)

產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)可參照GB/T 16886.1 中的系統(tǒng)方法框圖進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)?？寡趸瘎┑奶砑右饘?duì)抗氧化劑本身（在負(fù)載和/或體內(nèi)流體充當(dāng)抗氧化劑的溶劑的共同作用下，抗氧化劑可能會(huì)隨時(shí)間逐漸濾出）和輻射引發(fā)的降解產(chǎn)物的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于材料的改性可能造成磨屑的形態(tài)、尺寸分布、成分（抗氧化劑和輻射引發(fā)的降解產(chǎn)物）改變，需要關(guān)注磨屑改變引發(fā)的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)[16]。

3 小結(jié)

UHMWPE 在關(guān)節(jié)假體置換領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，隨著國(guó)產(chǎn)廠家不斷研發(fā)設(shè)計(jì)關(guān)節(jié)假體，國(guó)內(nèi)對(duì)該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用將不斷加快。因此，需綜合考慮假體設(shè)計(jì)和影響產(chǎn)品臨床使用的風(fēng)險(xiǎn)因素，全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的材料性能、鎖定強(qiáng)度、疲勞性能、體外磨損、生物相容性等，以確保產(chǎn)品的安全有效性。