薛 松，劉正平, ，陳倩倩，毛楷凡，李大偉, *

（1. 山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250101；2. 山東福瑞達(dá)醫(yī)藥集團(tuán)有限公司 山東省黏膜與皮膚給藥技術(shù)重點實驗室，山東 濟(jì)南 250101）

干眼癥是淚液分泌過少，或者淚液的流體力學(xué)性質(zhì)改變從而引起眼部不適的一種疾病，其臨床癥狀為眼干發(fā)澀，嚴(yán)重的干眼癥會導(dǎo)致角膜渾濁乃至失明。干眼癥的發(fā)病原因復(fù)雜，炎癥反應(yīng)、眼表病變及外部環(huán)境都是引起干眼發(fā)生的因素。另外，淚液的分泌受多個組織的影響，眼球壁和眼球附屬器中的任一組織發(fā)生病變都會導(dǎo)致干眼癥的發(fā)病。國內(nèi)的干眼癥發(fā)病率逐年增高[1-2]，《干眼臨床診療專家共識（2013年）》指出中國的干眼癥發(fā)生率為21 %～30 %[3]，目前國內(nèi)尚無療效確切專門用于治療干眼癥的眼用制劑，常用的治療藥物為糖皮質(zhì)激素類和人工淚液等。對于性激素水平變化而引起的干眼癥，有相應(yīng)治療干眼癥的性激素藥物。但這些治療手段對于嚴(yán)重的干眼癥患者來說治療效果不佳。

環(huán)孢素是由11個氨基酸殘基組成的環(huán)狀多肽藥物，具有極強(qiáng)的疏水性和較大的相對分子質(zhì)量（1202.6），其結(jié)構(gòu)見圖1。最初是由山德士公司從真菌代謝產(chǎn)物中提取而得[4]。環(huán)孢素的溶解度為6.6～106 μg/ml，隨溫度的改變而變化[5]。因其具有優(yōu)異的免疫抑制效果，環(huán)孢素最初被作為器官移植后的免疫抑制劑使用。1981年作為眼用藥物，用于治療角膜移植后的免疫排斥反應(yīng)。2002年美國艾爾建公司研制的首款環(huán)孢素滴眼液Restasis?被FDA批準(zhǔn)用于干眼癥的治療。目前，已有多種環(huán)孢素眼用制劑批準(zhǔn)上市或進(jìn)入臨床研究，但國內(nèi)尚未有環(huán)孢素眼用制劑上市。

1 已上市環(huán)孢素眼用制劑

圖1 環(huán)孢素結(jié)構(gòu)

因其疏水性和較大的相對分子質(zhì)量，難以通過眼部的屏障系統(tǒng)到達(dá)眼內(nèi)的病灶部位，因此，目前國內(nèi)外上市的環(huán)孢素眼用制劑的處方組成中使用了蓖麻油、玉米油、乙醇、聚氧乙烯蓖麻油、司盤等助溶劑和表面活性劑。這些助劑在幫助環(huán)孢素溶解的同時存在著一定的安全性和刺激性問題。目前國內(nèi)外共有10種已上市的環(huán)孢素眼用制劑（見表1），其中3種為水包油型微乳制劑，6種為膠束型滴眼液，1種為眼膏。這些制劑均沒有使用苯扎氯銨作為防腐劑，其中Modusik-A-Ofteno?使用了硼酸、山梨酸作為防腐劑，Lacrinmune?使用了山梨酸鉀作為防腐劑，其他制劑均未使用防腐劑。

1.1 微乳制劑

環(huán)孢素在中鏈脂肪酸甘油酯、蓖麻油、玉米油等油溶性溶劑中的溶解度較大，將環(huán)孢素制備成納米乳劑可將環(huán)孢素很好地分散在眼角膜表面，還可防止環(huán)孢素在角膜表面沉淀，從而提高環(huán)孢素的生物利用度。上市的3種微乳制劑中有兩種陰離子型微乳制劑和一種陽離子型微乳制劑。艾爾建的Restasis?屬陰離子微乳，2002年通過FDA的審批，是最早上市的環(huán)孢素眼用微乳制劑[6]。該微乳不含防腐劑，采用蓖麻油作為油相溶解環(huán)孢素，以聚山梨酯80作為乳化劑，以卡波姆作為穩(wěn)定劑。Lacrinmune?是一款在阿根廷上市的環(huán)孢素滴眼液，其處方組成與Restasis?相似，也是采用聚山梨酯80作為乳化劑，以蓖麻油作為油相。該微乳制劑采用玻璃酸鈉作為增稠劑，可提高該微乳在眼部的停留時間[7]。日本參天制藥的Ikervis?使用了中鏈脂肪酸甘油酯作為油相溶解環(huán)孢素，以泰洛沙泊、泊洛沙姆188和氯化十六烷基二甲基芐基銨作為乳化劑。該滴眼液屬于陽離子微乳，借助眼角膜與微乳之間的電荷作用可提高環(huán)孢素的生物利用度，該滴眼液也是已上市的環(huán)孢素滴眼液中濃度最高的[8]。

表1 國內(nèi)外已上市的環(huán)孢素眼用制劑

1.2 膠束制劑

膠束型滴眼液中，表面活性劑的疏水部分靠疏水作用包載疏水藥物，親水部分在外部，相比微乳制劑，膠束型滴眼液清澈透明、用藥順應(yīng)性更好。另外，膠束型滴眼液的粒徑小，比表面積大，所以膠束型滴眼液易通過細(xì)胞旁路進(jìn)入眼內(nèi)，有利于透過眼部的生理屏障系統(tǒng)，從而提高環(huán)孢素的生物利用度。雖然表面活性劑具有一定的臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC），其濃度低于CMC值時，包載的疏水藥物會在眼部沉淀出來，影響藥物的生物利用度，但滴眼液滴在眼部時表面活性劑被稀釋的倍數(shù)有限，不足以使其低至CMC以下。另外，即使表面活性劑濃度低于CMC，包載的藥物沉淀出來也需要一定的時間，此時間足以使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)眼內(nèi)。目前上市的膠束型滴眼液有Papilock Mini?、Mini?、ModusikA Ofteno?、TJ Cyporin?、Cyporin?、Cyclorin?和Cequa?，共7種。參天制藥的Papilock Mini?是膠束型滴眼液[9]，其配方中添加了羥丙甲纖維素作為增黏劑，通過提高黏度的方式提高滴眼液在眼部的停留時間，增加環(huán)孢素的生物利用度。墨西哥的Sophia Laboratories研制的ModusikA Ofteno?，采用乙醇和表面活性劑制得疏水藥物遞送系統(tǒng)，可很好地解決疏水藥物的眼內(nèi)遞送問題[10]。2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了印度太陽制藥的環(huán)孢素滴眼液Cequa?，該滴眼液采用聚氧乙烯蓖麻油和辛基酚聚氧乙烯醚為表面活性劑以形成膠束，并采用聚乙烯吡咯烷酮為增稠劑，輔助提高滴眼液在眼部的停留時間，該滴眼液是FDA批準(zhǔn)的首款膠束型滴眼液[11]。已上市的環(huán)孢素眼用制劑的具體處方組成見表2。

2 處于臨床研究階段的環(huán)孢素眼用制劑

2.1 非水溶劑的環(huán)孢素滴眼液

最近恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)購買了德國Novaliq公司的環(huán)孢素滴眼液CyclASolTM（0.1 %環(huán)孢素制劑）專利，該制劑是環(huán)孢素的非水溶劑滴眼液，采用全氟己基辛烷為溶劑，目前該滴眼液正在美國進(jìn)行Ⅲ臨床實驗。雖采用非水溶劑，但CyclASolTM對眼部組織的滲透性和刺激性均好于Restasis?。該溶劑具有較低的黏度和表面張力及良好的滲透性，可將疏水性藥物快速遞送到前房內(nèi)[12]。Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示CyclASolTM的治療效果優(yōu)于Restasis?[13]。

2.2 聚合物膠束載藥系統(tǒng)

瑞士日內(nèi)瓦的一家研發(fā)機(jī)構(gòu)開發(fā)了一種聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段聚合物膠束用來包載環(huán)孢素（ApidSOLTM）。該膠束的穩(wěn)定性優(yōu)異，其CMC值為8 mg/L，且其增溶能力優(yōu)異，使環(huán)孢素的溶解度提高了500倍[14-15]。臨床前研究未發(fā)現(xiàn)該膠束對眼睛的刺激性，該膠束還具有優(yōu)異的滲透能力，能將環(huán)孢素高效地遞送到眼內(nèi)。在療程為5 d，每天給藥兩次的情況下，該膠束滴眼液可有效滲透進(jìn)入角膜，而Restasis?卻不能很好地穿透角膜。通過膠束給藥可使環(huán)孢素在角膜中的濃度達(dá)到1540±400 ng/g，而Restasis?給藥時卻未能檢測到環(huán)孢素[16]。

表2 已上市環(huán)孢素眼用制劑的處方組成

3 環(huán)孢素眼用制劑研究展望

隨著干眼癥病發(fā)率的上升，國內(nèi)對治療干眼癥藥物的需求不斷增加。但目前國內(nèi)尚未有治療干眼癥的環(huán)孢素滴眼液上市。綜合國外環(huán)孢素滴眼液的上市情況和臨床階段的研究進(jìn)展來看，環(huán)孢素的分子量大，疏水性強(qiáng)，環(huán)孢素滴眼液的研制存在著一定的挑戰(zhàn)，主要有：一是解決環(huán)孢素的溶解性問題；二是安全性問題，為提高環(huán)孢素的溶解性需要使用各種表面活性劑和增溶助劑，要確保這些助劑不會對眼睛產(chǎn)生刺激；三是生物利用度問題，因為環(huán)孢素較大的相對分子質(zhì)量和極強(qiáng)的疏水性，加上眼球屏障系統(tǒng)的阻礙，普通環(huán)孢素滴眼液的生物利用度不高，解決此問題需采用納米技術(shù)、新型輔料等。