周江元 楊開穎 彭素華 邱桐 代詩懿 張學(xué)鵬 陳思源 夏春潮 吉毅

1四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科，成都610041；2四川大學(xué)華西醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，成都610041；3四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科，成都610041

卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是常發(fā)生于兒童及幼兒的一種罕見侵襲性血管腫瘤，其發(fā)病率約為0.71/100 000［1］。大 約70%的KHE 患 者 會 出 現(xiàn)Kasabach-Merritt現(xiàn)象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP），表現(xiàn)為嚴(yán)重的血小板減少（＜100×109/L）、纖維蛋白原降低以及凝血功能障礙，可出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重出血。但是，對于KHE伴KMP的患者，目前并無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，根據(jù)最新的專家共識，糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）聯(lián)合長春新堿被推薦為一線治療藥物，但靜脈給藥方式限制了長春新堿的使用［2-3］。其余的治療方式包括手術(shù)切除瘤體、局部介入、注射干擾素、口服西羅莫司以及抗血小板藥物等。這些治療方式療效不一。西羅莫司是哺乳動物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制劑，近年來多項研究提示，單用西羅莫司治療KHE 伴KMP 具有明確的效果［4-5］，但有研究報道，單用西羅莫司治療后疾病仍存在進(jìn)展［6］。我們回顧性分析接受西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療的36 例患兒的一般臨床資料、治療效果以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，初步探討西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療KHE伴KMP的療效。

對象與方法

一、臨床資料

回顧性分析2011 年1 月至2018 年1 月就診于華西醫(yī)院小兒外科且診斷為KHE伴KMP患兒的臨床資料，篩選出36 例接受西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療的患兒納入本研究。其中，KHE 通過磁共振成像、臨床表現(xiàn)及病理學(xué)檢查確診［7］；在診斷KHE 的基礎(chǔ)上，如出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少（＜100×109/L）、纖維蛋白原降低以及凝血功能障礙則診斷為KMP［8］。該回顧性研究獲得了四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號20191218）。收集的資料包括患兒性別、發(fā)病年齡、病變部位、瘤體大小、瘤體類型、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、治療和隨訪情況。瘤體類型分為混合型與深部型，混合型KHE 定義為皮膚KHE伴有皮下組織、筋膜、肌肉、骨骼、胸腔或腹膜后部深層浸潤；深部型KHE 定義為KHE 位于縱隔、腹膜后、骨骼、關(guān)節(jié)或內(nèi)臟器官而無皮膚病變［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：于我院診斷為KHE 伴KMP 并采用激素聯(lián)合西羅莫司治療方案的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：無詳細(xì)的臨床資料，因各種原因未遵醫(yī)囑用藥或者非不良反應(yīng)導(dǎo)致的中途終止治療。

二、方法

1.治療方案：納入的患兒均采取西羅莫司聯(lián)合潑尼松口服治療，西羅莫司的初始劑量為每日0.8 mg/m2，分2次（間隔12 h）服用；潑尼松的初始劑量為2 mg·kg-1·d-1每日1 次。為預(yù)防感染，在治療期間口服復(fù)方磺胺甲噁唑片0.02 mg/kg 每日1 次?？诜髁_莫司1 周后，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度在10 ～15 μg/L 之間；在患者血小板和纖維蛋白原恢復(fù)正常后，分4 周逐漸停用潑尼松，每周減少停藥之前劑量的1/4。當(dāng)瘤體完全或大部分消退，或在治療12個月后（觀察6個月）沒有進(jìn)一步改善時，在2 個月內(nèi)逐漸停用西羅莫司，沒有患者在停藥過程中出現(xiàn)病情反彈。于服藥前、開始服藥后1周以及1、2、3、6、9、12個月，在華西醫(yī)院小兒外科門診查看病情變化以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能和西羅莫司血藥濃度。

2.療效評估：有效定義為患者癥狀和/或并發(fā)癥緩解、血液學(xué)參數(shù)恢復(fù)正常以及KHE 瘤體消退。按照以下標(biāo)準(zhǔn)由本中心2 名小兒外科專業(yè)醫(yī)生對病情嚴(yán)重性進(jìn)行評分：1 分，無癥狀或者僅有輕微癥狀；2分，中度癥狀（與年齡匹配的日常生活能力受限）；3 分，癥狀嚴(yán)重（日常生活中的自我護(hù)理活動受限）但不迅速危及生命；4 分，危及生命，需要緊急干預(yù)。嚴(yán)重性評分下降≥1 分被認(rèn)為病情得到顯著改善。通過磁共振成像評價瘤體大小變化情況，將KHE 的治療反應(yīng)分為以下5 種［6］：①腫瘤繼續(xù)增長≥10%；②無變化，瘤體增長或消退＜10%；③部分消退，瘤體消退10%～＜75%；④大部分消退，瘤體消退75% ～＜100%；⑤完全消退，瘤體消退100%。瘤體大小的變化由具有專業(yè)資質(zhì)的2名放射科醫(yī)生獨立評估。

3.不良反應(yīng)評估：治療期間，密切隨訪記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，由專業(yè)醫(yī)生評估不良反應(yīng)是否與使用藥物有關(guān)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS23.0 軟件（美國IBM 公司）進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，計數(shù)資料用中位數(shù)、構(gòu)成比表示。兩樣本均數(shù)比較采用配對t 檢驗，多樣本均數(shù)間比較采用單因素方差分析或秩和檢驗。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患兒基本資料

36 例患兒中，男20 例，女16 例，男女比例為1∶0.8。年齡（15.0 ± 12.2）個月（范圍4.0 ～60.0 個月）；發(fā)病年齡（6.3±10.3）個月（范圍0.8 ～48.0 個月）。28 例（77.8%）只累及1 個解剖部位，8 例（22.2%）累及2個或以上解剖部位。影像學(xué)檢查提示混合型KHE 32 例，深部型KHE 4 例。瘤體大小為4.0 cm×2.5 cm ～24.0 cm×20.0 cm。實驗室檢查示血小板中位數(shù)為13 × 109/L［范圍（3 ～97）×109/L］，纖維蛋白原中位水平為0.54 g/L（范圍0.10 ～0.93 g/L），D-二聚體中位水平為21.58 mg/L（范圍2.38 ～97.62 mg/L）。潑尼松用藥時間為（6.4±1.3）周（范圍5.0 ～9.0 周），西羅莫司用藥時間為（19.3±3.6）個月（范圍13.0 ～27.0 個月）。詳見表1。

二、治療效果

西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療的36 例KHE 伴KMP 患兒中，均可觀察到良好的治療效果。血液學(xué)參數(shù)（主要指血小板和纖維蛋白原）在治療開始后1 ～5 周逐漸恢復(fù)至正常值，且在之后的治療中未出現(xiàn)參數(shù)再次異常，血小板及病情嚴(yán)重性評分的詳細(xì)變化情況見圖1、2。在治療開始后第1個月瘤體不同程度縮小，第6及12個月時可見瘤體明顯縮小，而且瘤體在前6個月的消退程度較后6個月更明顯（圖3、4）。在治療12個月后，大部分瘤體變化趨于平緩，根據(jù)病情評估結(jié)果逐漸停藥。治療前、治療開始后6個月及12個月時患兒病情嚴(yán)重性評分分別為（4.0±0.2）分、（2.4±0.5）分和（1.6±0.6）分，三者之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F = 244.70，P ＜0.01），且治療6 個月（t = 18.11，P＜0.01）、12 個月（t=23.93，P＜0.01）時與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療結(jié)束時，32例患兒（88.9%）的瘤體達(dá)到大部分消退的標(biāo)準(zhǔn)；3 例（8.3%）部分消退，但臨床癥狀明顯緩解；1 例（2.8%）瘤體無變化，停藥隨訪觀察6個月也未見瘤體明顯變化。

三、安全性評估

在治療期間，密切隨訪患兒不良反應(yīng)的發(fā)生情況，共觀察到26例出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，部分患兒出現(xiàn)1種以上不良反應(yīng)。其中，10例在開始治療后1個月內(nèi)出現(xiàn)輕微腹痛和便秘，予以口服益生菌及調(diào)整飲食后恢復(fù)；9 例在1 個月內(nèi)相繼出現(xiàn)口腔潰瘍，補充維生素C 后愈合；3 例在12 個月出現(xiàn)輕微淋巴囊腫，局部外用他克莫司軟膏后好轉(zhuǎn)；2 例在1個月內(nèi)出現(xiàn)肝腎功能輕微異常，在維持有效血藥濃度的基礎(chǔ)上降低藥物劑量，下一次隨訪時恢復(fù)正常；2 例在開始服藥后即出現(xiàn)四肢皮膚輕度瘙癢，予以密切觀察，1周后癥狀逐漸消失；1例3個月內(nèi)出現(xiàn)肺部感染，1 例在2 個月時出現(xiàn)上呼吸道感染，均為細(xì)菌性感染，予以口服頭孢類抗生素后感染控制。治療期間，沒有患兒因為嚴(yán)重不良反應(yīng)而中止治療，無藥物毒性相關(guān)性死亡。

表1 卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（KHE）伴Kasabach-Merritt現(xiàn)象患兒人口學(xué)特征和瘤體特征

圖1 西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療卡波西樣血管內(nèi)皮瘤伴Kasabach-Merritt 現(xiàn)象過程中中位血小板計數(shù)變化情況 血小板正常值下限為100×109/L

圖2 西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療卡波西樣血管內(nèi)皮瘤伴Kasabach-Merritt現(xiàn)象過程中病情嚴(yán)重性評分平均值變化情況 治療開始后1個月評分下降最快

圖3 西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療前后卡波西樣血管內(nèi)皮瘤瘤體變化

圖4 核磁共振顯像評估西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療前后卡波西樣血管內(nèi)皮瘤瘤體影像學(xué)變化

討 論

西羅莫司作為mTOR受體的抑制劑，可以抑制磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶/mTOR通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)脈管系統(tǒng)的生長與分化［10］。近年來研究提示，西羅莫司對脈管疾病具有潛在的治療價值［11-12］。同時，對于難治性KHE 伴KMP，研究顯示口服西羅莫司具有良好的應(yīng)用前景［4-6，13-14］，但是仍存在單用西羅莫司治療無效的案例報道［6，14］。本研究中我們發(fā)現(xiàn)，對于KHE伴KMP的患兒，口服西羅莫司聯(lián)合潑尼松，無論是對于KMP 的控制還是KHE 瘤體的縮小，都具有良好的效果。我們之前的研究顯示，血液學(xué)參數(shù)恢復(fù)正常后仍使用激素并不會加速瘤體的消退［6］，因此，我們在血液學(xué)參數(shù)恢復(fù)正常后逐漸停用潑尼松。其中，血小板、纖維蛋白原等血液學(xué)參數(shù)在早期（平均2.4 周）即恢復(fù)正常，這表明對于KHE 伴KMP 的治療，可以減少激素的使用時間，避免長期使用激素給患者（尤其是發(fā)育中的患兒）帶來的不良反應(yīng)。在治療6 個月后，病情嚴(yán)重性評分下降顯著；治療1 年后，KMP患者的病情嚴(yán)重程度平均評分由原來的4.0分降至1.6分，說明短期使用激素聯(lián)合長期使用西羅莫司對于KHE合并KMP患者的病情起到了良好的控制效果。同時，88.9%的患兒瘤體達(dá)到了大部分及以上的消退程度，8.3%達(dá)到部分消退的標(biāo)準(zhǔn)，即97.2%的KHE 瘤體對治療有反應(yīng)，提示西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療KHE伴KMP臨床效果顯著。

盡管在器官移植患者中觀察到西羅莫司具有較好的安全性［15］，有文獻(xiàn)報道，KHE伴KMP患者在服用西羅莫司期間，由于沒有監(jiān)測血藥濃度及預(yù)防用藥，出現(xiàn)致死性感染或者發(fā)生卡氏肺孢子菌肺炎［16-17］。為了預(yù)防因免疫抑制而出現(xiàn)的嚴(yán)重感染，在治療期間我們予患兒復(fù)方磺胺甲噁唑片口服。在隨訪過程中，我們將西羅莫司血藥濃度控制在10 ～15 μg/L之間，這樣既滿足了治療需要，也降低了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。在后期隨訪過程中，我們觀察到一系列輕微不良反應(yīng)，經(jīng)專業(yè)醫(yī)師評估后予以調(diào)整飲食、服用益生菌、補充維生素C、抗感染以及局部外用他克莫司等對癥治療，不良反應(yīng)很快消失或得到明顯緩解。在治療過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明患兒對聯(lián)合治療耐受性良好。但是，定期隨訪西羅莫司血藥濃度并及時調(diào)整到最佳濃度、及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并采取相應(yīng)措施非常必要。

綜上所述，西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療KHE 伴KMP 安全、有效。未來，對于KMP 患者，西羅莫司聯(lián)合潑尼松治療是一個有潛在臨床價值的方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突