劉仁同 孫洪坤

【摘要】 目的：探討苯達(dá)莫司汀聯(lián)合來那度胺+地塞米松（BRD）方案治療高危難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效。方法：回顧性分析1例高危難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床表現(xiàn)及療效，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果：患者前期經(jīng)過4線藥物的治療未能達(dá)到完全緩解或不能耐受，調(diào)整BRD方案3療程后接近VGPR。結(jié)論：BRD方案適用于高危難治性多發(fā)性骨髓瘤，療效顯著且不良反應(yīng)較輕。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤，高危難治性，苯達(dá)莫司汀

Abstract Objective： To investigate the efficacy of bendamustine combined with lenalidomide + dexamethasone （BRD） regimen in the treatment of high-risk refractory multiple myeloma.Methods： Retrospectively analyzed the clinical manifestations and efficacy of a high-risk refractory multiple myeloma patient， and reviewed relevant literature.Results： The patient failed to achieve complete remission or intolerance after treatment with 4-line drugs in the early stage. After adjusting the BRD regimen for 3 courses， he approached VGPR.Conclusion： The BRD regimen is suitable for high-risk refractory multiple myeloma， with significant efficacy and mild adverse reactions.

Keywords： multiple myeloma， high-risk refractory， bendamustine

多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性漿細(xì)胞性疾病，近年來經(jīng)過蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑以及序貫自體造血干細(xì)胞移植，中位生存時(shí)間得到了明顯延長，但仍是不可治愈性疾病[1-2]。預(yù)后差異明顯，難治高危的患者雖數(shù)量少，但預(yù)后極差。苯達(dá)莫司汀是一種古老的雙功能氮芥衍生物，同時(shí)具有烷化劑及抗代謝藥的作用，與其他的烷化劑沒有交叉耐藥且作用持久，近年來國外再次出現(xiàn)了大量針對(duì)苯達(dá)莫司汀單藥或聯(lián)合用藥用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的研究，并取得了積極的療效?，F(xiàn)結(jié)合本中心的一例高危難治MM利用苯達(dá)莫司汀的病例，對(duì)于應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行回顧[3-6]。

病例資料： 患者周某，男，56歲，因言語不清4月，肢體疼痛伴水腫3月于19年5月13日第一次入院?；颊呷朐呵?月無明顯誘因出現(xiàn)言語不清，伴咀嚼無力，無發(fā)熱、胸悶及頭痛不適，無肢體活動(dòng)異常，未予治療。3月前開始持續(xù)愛你右下肢疼痛，表現(xiàn)為持續(xù)性鈍痛，活動(dòng)時(shí)明顯，休息后可減輕，隨即出現(xiàn)雙下肢對(duì)稱性凹陷性水腫，行顱腦MRI示雙側(cè)額葉缺血變性灶，頂骨改變。雙側(cè)髖關(guān)節(jié)MRI顯示左側(cè)股骨頭骨損傷，雙側(cè)股骨頭上端、骨盆組成諸骨質(zhì)多發(fā)異常信號(hào)，右側(cè)閉孔肌內(nèi)、外肌、臀中肌、臀小肌損傷，右側(cè)髂腰肌附著處積液，雙股部脂肪瘤。后入我院，血常規(guī)示RBC 3.1×1012/L，WBC 4.1×109/L，PLT 252×109/L，HGB 101g/L，白蛋白 40g/L，球蛋白 17.9g/L，免疫球蛋白G 300.7mg/dl，免疫球蛋白 A 2.9mg/dl，免疫球蛋白 M 11.2mg/dl，血鈣 2.79mmol/L，尿常規(guī)是尿蛋白弱陽性，尿微量白蛋白大于0.15，。既往有泡沫尿6年，未診治，1年前因輕度外傷致肋骨骨折，現(xiàn)仍有活動(dòng)及深呼吸時(shí)前胸部疼痛不適，半年前因雙手麻木行手術(shù)治療。查體示。入院后繼續(xù)完善相關(guān)檢查，24小時(shí)尿蛋白 1.26g，顱骨及骨盆正位片示顱骨局部小斑片狀低密度，下頜骨密度普遍減低，胸部+全腹CT示雙肺炎癥，心包局部增厚，部分腸管擴(kuò)張積氣，部分腸管密實(shí)，胸腹部骨質(zhì)改變，建議進(jìn)一步檢查。胸腰椎MRI示胸腰椎退行性變，骨質(zhì)疏松，L3/4/5/S1椎間盤略突出，L5/S1椎間盤突出，腰背部皮下滲出性改變，胸腰骶椎彌漫性異常信號(hào)。髖關(guān)節(jié)MR示雙側(cè)髖關(guān)節(jié)周圍肌肉脂肪化，考慮左側(cè)股骨頭損傷，骨質(zhì)內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，考慮右側(cè)閉孔內(nèi)外肌、臀中肌、臀小肌損傷，雙髖關(guān)節(jié)、右側(cè)髂腰肌囊積液。骨髓形態(tài)示度佛啊性骨髓瘤骨髓象。骨髓活檢考慮漿細(xì)胞骨髓瘤，骨髓流式提示可見24.22%的單克隆漿細(xì)胞，血清免疫固定電泳提示κ游離輕鏈型，游離輕鏈比例明顯異常，給予抗感染治療后行BCD方案（硼替佐米 2.4mgd1、4、8、11，地塞米松 20mgd1-2、4-5、8-9、11-12，環(huán)磷酰胺 0.4gd1、8）治療1療程，治療后疼痛稍有改善，但仍有下肢水腫明顯，并出現(xiàn)皮膚皮疹。骨髓形態(tài)提示漿細(xì)胞占88%骨髓象，F(xiàn)ISH檢查IGH突變、P53基因及1q21突變陽性，t（4;14）及t（14;16）陰性，調(diào)整治療方案，給予VRD方案治療1療程（硼替佐米 2.4mgd1、4、8、11，來那度胺 25mgd1-21，地塞米松 20mgd1-2、4-5、8-9、11-12），后復(fù)查骨髓提示漿細(xì)胞占41.6%，下肢血管彩超示硬化斑塊形成，心臟彩超示EF58%，室間隔基底部增厚，再次給予原方案治療1療程。后入院后復(fù)查心臟彩超示EF58%，左心及右房增大，主動(dòng)脈、二三尖瓣輕度反流，血常規(guī)提示HGB 82g/L，WBC及PLT正常，球蛋白 14g/L，骨髓內(nèi)漿細(xì)胞占41.5%，疼痛癥狀及下肢水腫有所減輕，舌體肥大有所緩解，但漿細(xì)胞數(shù)量仍無減低，給予PICC置管后行來那度胺+CAD方案治療（環(huán)磷酰胺 0.2gd1-4、吡柔比星 10mgd1-4、地塞米松 30mgd1-4、9-12），其拒絕脂質(zhì)體多柔比星，遂選用吡柔比星治療。共應(yīng)用3周期，骨痛及水腫有所緩解，但仍乏力明顯，治療后復(fù)查血常規(guī)提示W(wǎng)BC 1.8×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 1×109/L，HGB 57g/L，PLT 121×109/L，BNP 2257pg/ml，免疫球蛋白G 343.1mg/dl，免疫球蛋白 A 5.5mg/dl，免疫球蛋白 M 6.8mg/dl，心臟彩超示心包積液較前減少，左房增大，EF 60%。骨髓形態(tài)提示增生活躍，異常漿細(xì)胞占13%骨髓象。疼痛雖然明顯減輕，但是乏力明顯，同時(shí)時(shí)有胸悶不適，伴腹脹明顯，進(jìn)食差，家屬表示希望調(diào)整治療方案，給予IRD方案治療（其中伊莎唑米 4mgd1、8口服，余來那度胺及地塞米松同前）。應(yīng)用后自述不能耐受伊莎唑米口服，第三片嘔吐后拒絕繼續(xù)應(yīng)用?？偳坝^察，應(yīng)用蛋白酶體抑制劑治療效果欠佳，應(yīng)用來那度胺+傳統(tǒng)化療治療有效，但毒副作用不能耐受。調(diào)整治療方案為苯達(dá)莫司汀 （60mg/m2，d1-2天，來那度胺 25mgd1-21，地塞米松 20mgd1-2天），過程順利，患者無明顯不適，結(jié)束后血細(xì)胞無下降遂辦理出院，院外自覺體力明顯恢復(fù)，骨骼疼痛及下肢水腫基本消失，未再出現(xiàn)胸悶不適。但舌體仍有輕度肥大，時(shí)有潰瘍，伴有腹瀉2天，應(yīng)用口服蒙脫石散及左氧氟沙星后糾正。無其他特殊不適，肝腎功無異常。后原方案原量再次應(yīng)用1周期，復(fù)查骨髓提示漿細(xì)胞占16%，遂再次給予BRD方案治療（苯達(dá)莫司汀 70mg/m2，d1-2，來那度胺 25mgd1-21，地塞米松20mgd1-2），后復(fù)查骨髓提示漿細(xì)胞占6%，建議實(shí)驗(yàn)性行干細(xì)胞動(dòng)員采集后自體造血干細(xì)胞移植，家屬因經(jīng)濟(jì)原因表示拒絕，遂再次給予BRD方案治療（苯達(dá)莫司汀 90mgd1-2，來那度胺 25mgd1-21，地塞米松 20mgd1-2）。治療過程均無明顯不適，自覺體力較前明顯改善，無明顯骨骼疼痛，生活自理，活動(dòng)正常，仍有舌體輕度肥大，復(fù)查心臟彩超提示室間隔基底段增厚，部分左室壁運(yùn)動(dòng)減低，主動(dòng)脈瓣退變并輕度反流，EF58%?；颊邔儆诟呶６喟l(fā)性骨髓瘤，伴有17p-（未行二代測(cè)序，但多數(shù)單位點(diǎn)缺失伴有另一位點(diǎn)突變）、1q21擴(kuò)增及IGH突變，不能排除雙打擊骨髓瘤可能。同時(shí)伴有髓外軟組織病變及高度懷疑淀粉樣變性。

討論：

多發(fā)性骨髓瘤是一種常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高，同時(shí)又是一種異質(zhì)性很強(qiáng)和不能治愈的疾病。通過原位熒光免疫雜交（FISH）檢查可以發(fā)現(xiàn)，伴有P53突變（雙等位基因缺失或突變）及1q21擴(kuò)增的多發(fā)性骨髓瘤又稱為“雙打擊”骨髓瘤，與t（4;14）突變都被認(rèn)為是預(yù)后不佳的標(biāo)志，在蛋白媒體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑的新藥時(shí)代，仍有部分病人治療效果欠佳。無法達(dá)到好的治療效果從而不能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植。而另一方面，之前治療效果好同時(shí)進(jìn)行了自體移植的患者仍會(huì)面臨復(fù)發(fā)難治的窘境。雖然新的治療手段層出不窮，如CD38單抗、BCMA單抗及CS1單抗、嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞（CART）等手段及三代PIs、IMiD等，但是高昂的醫(yī)療費(fèi)用和未進(jìn)入中國市場(chǎng)使得多數(shù)病人只能望梅止渴。所以，在現(xiàn)實(shí)世界中我們迫切需要一種常規(guī)的治療手段來治療這種疾病。苯達(dá)莫司汀是一種雙重作用的氮芥衍生物，誕生于上世紀(jì)70年代的東德耶拿研究所?？梢哉T導(dǎo)P53介導(dǎo)的凋亡和在G2期阻斷細(xì)胞分裂，主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤、惰性淋巴瘤及外周T細(xì)胞淋巴瘤。近10年來國外出現(xiàn)大量臨床試驗(yàn)重新利用苯達(dá)莫司汀單藥或聯(lián)合PIs或IMid等來治療高危復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤，甚至治療移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤，均取得了顯著的臨床效果。對(duì)于前期經(jīng)過大量化療的患者仍然可以耐受。[7-12]

早在新藥時(shí)代之前，Poenisch等人就針對(duì)新診斷的多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行了隨機(jī)臨床試驗(yàn)，分為苯達(dá)莫司汀+潑尼松和馬法蘭+潑尼松兩組，兩組藥物總反應(yīng)率 （minimal response （MR） + partial response （PR） + complete response （cR）） 接近，但是苯達(dá)莫司汀組具有更高的完全緩解率（32% vs. 13%， p = 0.007），CR及PR患者的持續(xù)緩解時(shí)間也有延長（18 months vs. 12 months， p < 0.02），總的生存時(shí)間差別不大（32 vs. 33 months），但是苯達(dá)莫司汀組生活治療有顯著提高[23]。同時(shí)Knop等人觀察到對(duì)于大劑量化療加自體移植后首次復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，單藥苯達(dá)莫司汀有55%的總反應(yīng)率，無進(jìn)展時(shí)間6月，聯(lián)合潑尼松和沙利度胺總反應(yīng)率可以提高到80%，另兩項(xiàng)臨床研究中，對(duì)于硼替佐米加地塞米松無反應(yīng)的患者在原方案基礎(chǔ)上加用苯達(dá)莫司汀組合分別有57%和88%的總反應(yīng)率，「11-13」John Wiley等人使用苯達(dá)莫司汀 60mg/m2d1/8/15，應(yīng)用，沙利度胺 100mgd1-28，地塞米松 20mgd1/8/15、22應(yīng)用，常規(guī)給予抗血栓藥物應(yīng)用，應(yīng)用4-6周期。分別在第2和第4周期進(jìn)行評(píng)估，首要終點(diǎn)是總反應(yīng)率（ORR）和耐受性、毒性，次要終點(diǎn)是總生存率（OS）和治療失敗時(shí)間（TTF），同時(shí)觀察18個(gè)月的無進(jìn)展生存（DFS），6個(gè)中心共提供30名患者，治療前平均接受3-5線治療，88%的患者之前曾接受來那度胺及硼替佐米治療，58%患者之前曾接受自體造血干細(xì)胞移植，有4名患者曾經(jīng)接受過異基因造血干細(xì)胞移植，平均年齡66歲，最大的一名患者78歲。有4名患者中斷治療，2名因?yàn)?度骨髓抑制，1名因?yàn)樯铎o脈血栓，1名因?yàn)榉嗡ㄈ?。不良反?yīng)主要是血液學(xué)毒性，其中3-4度的中性粒細(xì)胞減少約56%，皮疹和腹瀉的發(fā)生率約8%和15%。[14-16]Schey等人進(jìn)行的MUKone試驗(yàn)，對(duì)于應(yīng)用含苯達(dá)莫司汀方案的患者取得了41.5%的反應(yīng)率，對(duì)于伴有t（4;14）及p53缺失的高?；颊呷匀豢梢云鹦В强梢允艿紺YP1A2抑制劑的影響。Dhakal等人的試驗(yàn)從2015年到2018年共28位患者登記入組，苯達(dá)莫司汀應(yīng)用從70-90mg/m2，每28天一個(gè)循環(huán)，中位年齡67歲，之前中位接受過（包括硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、CD38單抗、烷化劑在內(nèi)的）4線治療，89%的患者之前曾接受過自體造血干細(xì)胞移植，截止試驗(yàn)結(jié)束17月有61%的患者仍然存活。有61%的總反應(yīng)率，包括11%的VGPR和50%的PR，27%的SD和11%的PD，藥物不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，但總體可以耐受，主要是血液學(xué)毒性，與應(yīng)用藥物的劑量有關(guān)[17]。

在多發(fā)性骨髓瘤的現(xiàn)實(shí)治療中，我們不斷迎接新藥的同時(shí)，仍然有另一條路值得探索，那就是重新開發(fā)和組合新的治療手段與以苯達(dá)莫司汀為代表的原有化療藥物。我們通過臨床應(yīng)用和回顧文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)對(duì)于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤，苯達(dá)莫司汀聯(lián)合來那度胺加地塞米松是一種療效肯定且副作用較輕的治療手段。在CD38單抗為代表的新藥時(shí)代，苯達(dá)莫司汀仍然是值得期待和信賴的治療手段。

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