魏學(xué)燕,李瑩,胡德勝

0 引言

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）是發(fā)生于鼻咽部黏膜上皮組織的惡性腫瘤，是中國南方地區(qū)高發(fā)的頭頸惡性腫瘤之一[1]。由于其發(fā)病隱匿、早期缺乏典型癥狀，大部分鼻咽癌患者確診時已處于中晚期，甚至出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，難以行外科手術(shù)[2]。目前，放、化療相結(jié)合的綜合治療是鼻咽癌的主要治療手段。近年，隨著放射治療技術(shù)的升級和放化療方案的優(yōu)化，鼻咽癌患者的局部控制率和總體生存率已有明顯提高。然而，放療可引起口腔黏膜炎、咽痛、吞咽困難、口干、味覺障礙等不良反應(yīng)，聯(lián)合化療時會出現(xiàn)食欲下降、惡心嘔吐等消化道不良反應(yīng)，易導(dǎo)致患者進食困難、攝入減少、體重下降，繼而出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良，嚴重影響鼻咽癌患者的生存質(zhì)量、免疫功能、治療效果和預(yù)后[3-4]。

本研究擬聯(lián)合運用患者主觀整體營養(yǎng)評估量表（patient-generated subjective global assessment,PG-SGA）、體格測量、血液學(xué)指標、放化療不良反應(yīng)和生活質(zhì)量評價，全面評估鼻咽癌患者放化療期間的營養(yǎng)狀況，分析患者發(fā)生營養(yǎng)不良的主要影響因素，探討營養(yǎng)不良的早期預(yù)測因素，為及時發(fā)現(xiàn)潛在營養(yǎng)不良，給予患者合理的營養(yǎng)支持治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月—2019年12月湖北省腫瘤醫(yī)院放療科收治的經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合診療（multidisciplinary treatment,MDT）的140例初治鼻咽癌患者臨床資料。納入標準：（1）經(jīng)病理學(xué)確診為鼻咽癌非角化性癌，未分化型；（2）年齡18～75歲；（3）未進行過手術(shù)、放療化療或其他抗腫瘤治療；（4）預(yù)計生存期≥3月；（5）診療方案經(jīng)鼻咽癌單病種MDT小組討論確定。排除標準：（1）合并有其他惡性腫瘤；（2）存在語言溝通、理解力、表述力等障礙者；（3）臨床資料不完整者。

1.2 治療方法

140例患者的治療方法按放化療方式的不同分為3種：（1）誘導(dǎo)化療+同步放化療（114例）；（2）同步放化療（19例）；（3）單純放療（7例）。誘導(dǎo)化療為含鉑兩藥方案，順鉑+氟尿嘧啶或順鉑+多西他賽。順鉑25 mg/m2，靜脈輸注d1～3；氟尿嘧啶750 mg/m2，96 h持續(xù)靜脈輸注；多西他賽75 mg/m2，靜脈輸注d1。每3周為1周期，誘導(dǎo)化療2～4周期。同步化療藥物均為順鉑30～40 mg/m2，每周方案，或順鉑100 mg/m2，3周方案。

放射治療采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強（VMAT）或調(diào)強放療（IMRT）。處方劑量：腫瘤原發(fā)病灶及陽性淋巴結(jié)（gross tumor volume,GTV）69.3～72.6 Gy，腫瘤亞臨床區(qū)域（clinical target volume，CTV）56.1～59.4 Gy，淋巴結(jié)引流區(qū)臨床靶區(qū)（clinical target volume of lymph nodes,CTVln）52.8～56.1 Gy，分割33次，1次/日，5次/周。治療在6～7周內(nèi)完成。根據(jù)RTOG 0225要求設(shè)定危及器官（OAR）的限制劑量。

1.3 觀察指標

1.3.1 體格測量 包括身高、體重和體質(zhì)指數(shù)（body mass index,BMI）。

1.3.2 血液學(xué)檢查 主要包括總蛋白（total protein,TP）、白蛋白（albumin,ALB）、前白蛋白（prealbumin,PA）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、肌酐（creatinine,Cr）和血紅蛋白（hemoglobin,Hb）。

1.3.3 營養(yǎng)評估 采用患者主觀整體評價法（PGSGA）。PG-SGA是美國營養(yǎng)師協(xié)會及中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會推薦用于腫瘤患者營養(yǎng)評估的首選方法[5]。根據(jù)患者PG-SGA評分分為：0～1分為營養(yǎng)良好；2～3分為可疑營養(yǎng)不良；4～8分為中度營養(yǎng)不良；≥9分為重度營養(yǎng)不良。

1.3.4 不良反應(yīng) 根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group,RTOG）急性放射損傷分級標準評價患者不良反應(yīng)。主要包括放射性皮炎、骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛和口干燥癥等。

1.3.5 生活質(zhì)量 采用歐洲癌癥研究和治療組織生存質(zhì)量核心量表（EORTC QLQ-C30）評價患者生活質(zhì)量。EORTC QLQ-C30量表共30個條目，分為15個領(lǐng)域，其中包括1個總體生活質(zhì)量領(lǐng)域、5個功能領(lǐng)域（軀體、角色、情緒、認知、社會）、3個癥狀領(lǐng)域（疲乏感、惡心嘔吐、疼痛）和6個癥狀單項測量條目（氣促、睡眠困難、食欲下降、便秘、腹瀉、經(jīng)濟困難）。各維度均采用百分制標準評分?？傮w生活質(zhì)量領(lǐng)域和功能領(lǐng)域得分越高提示生活質(zhì)量越好；癥狀領(lǐng)域得分越高提示癥狀越多、生活質(zhì)量越差。

1.3.6 觀察和評估時間點 各項指標觀察和評估時間節(jié)點：放療前、放療2周、放療4周、放療結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

140例患者中，男104例，女36例（74.3%vs.25.7%）；中位年齡52.0（32～75）歲；TNM分期（AJCC/UICC第8版）Ⅰ期2例，Ⅱ期24例，Ⅲ期58例，Ⅳ期56例；誘導(dǎo)化療+同步放化療者114例，同步放化療者19例，單純放療者7例，見表1。

2.2 體重和BMI

放化療期間，患者體重和BMI均有下降。與放療前相比，患者放療4周、放療結(jié)束后的體重和BMI差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。95.0%（133/140）的患者出現(xiàn)不同程度的體重下降，3.6%（5/140）的患者體重略有增加，1.4%（2/140）的患者體重?zé)o變化。放療結(jié)束后體重減輕均值為（5.64±0.25）kg，體重下降≥5%者占80.0%（112/140），體重下降≥10%者占39.3%（55/140）。

表1 鼻咽癌患者的基本情況 (N=140)Table 1 Clinical characteristic of nasopharyngeal carcinoma (NPC) patients (N=140)

BMI<18.5（低體重營養(yǎng)不良）的患者在放療前、放療2周、放療4周和放療結(jié)束所占比例分別為5.7%（8/140）、9.3%（13/140）、12.1%（17/140）和21.4%（30/140），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.001）。

2.3 血液學(xué)指標

放化療期間，除尿素氮、肌酐外，患者營養(yǎng)相關(guān)血液學(xué)指標均呈進行性下降。與放療前相比，放療4周、放療結(jié)束后的總蛋白、白蛋白和血紅蛋白差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；而前白蛋白的下降在患者放療2周時差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

血液學(xué)指標低于正常值的比例明顯上升?？偟鞍?、白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白等指標放療前低于正常值的患者比例分別為3.6%、1.4%、5.7%、28.6%；放療結(jié)束后低于正常值的患者比例上升為15.7%、5.0%、29.3%、54.3%。

2.4 營養(yǎng)狀況評估

放化療期間，患者PG-SGA評分呈逐漸升高趨勢。與放療前相比，患者放療2周、放療4周和放療結(jié)束后的PG-SGA評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

PG-SGA評分呈動態(tài)變化，中、重度營養(yǎng)不良比例明顯增加。放療前，營養(yǎng)良好、可疑營養(yǎng)不良、中度營養(yǎng)不良、重度營養(yǎng)不良患者比例分別為25.7%、52.9%、20.7%、0.7%；放療2周時，不同營養(yǎng)狀態(tài)患者比例為0、8.6%、51.4%、40.0%；放療4周時，不同營養(yǎng)狀態(tài)患者比例為0、0、30.0%、70.0%；放療結(jié)束后，不同營養(yǎng)狀態(tài)患者比例為0、0、19.3%、80.7%，見圖1。

2.5 不良反應(yīng)

患者放化療期間出現(xiàn)不同程度的急性不良反應(yīng)，其中Ⅱ級以上比例分別為：口腔黏膜炎84.3%，吞咽困難或疼痛77.9%，放射性皮炎59.3%，骨髓抑制37.9%，口腔干燥癥32.2%，見表3。

2.6 生活質(zhì)量

放化療期間，患者總體生活質(zhì)量領(lǐng)域和5個功能領(lǐng)域評分均呈進行性下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.001）；除便秘、腹瀉、經(jīng)濟困難外，其他癥狀評分均呈上升趨勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.001），見表4。

表2 鼻咽癌患者放化療期間營養(yǎng)相關(guān)指標的變化 (±s)Table 2 Changes of nutritional indexes of NPC patients during chemoradiotherapy (±s)

表2 鼻咽癌患者放化療期間營養(yǎng)相關(guān)指標的變化 (±s)Table 2 Changes of nutritional indexes of NPC patients during chemoradiotherapy (±s)

Notes:*:P<0.05,compared with the indexes before radiotherapy;BMI:body mass index;TP:total protein;ALB:albumin;PA:prealbumin;Hb:hemoglobin;BUN:blood urea nitrogen;Cr:Creatinine;PG-SGA:patient-generated subjective global assessment.

圖1 NPC患者放化療期間PG-SGA評分Figure 1 PG-SGA score of NPC patients during chemoradiotherapy

表3 鼻咽癌患者RTOG急性放射反應(yīng) (n(%))Table 3 RTOG acute radiotoxicity in NPC patients (n(%))

2.7 營養(yǎng)狀況影響因素分析

單因素分析顯示，臨床分期、遠處轉(zhuǎn)移、治療方案、營養(yǎng)相關(guān)血液學(xué)指標（白蛋白、總蛋白、前白蛋白、血紅蛋白）、放化療期間體重下降百分比、不良反應(yīng)（骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難）、生活質(zhì)量（總體生活質(zhì)量、疼痛、食欲下降、經(jīng)濟困難）均是鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況的影響因素（均P<0.05）。

以患者放療結(jié)束后的營養(yǎng)不良狀況為因變量，以單因素分析具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示：臨床分期（Ⅲ～Ⅳ）、放化療期間體重下降百分比（≥10%）、貧血（男/女Hb<120/110 g/L）、口腔黏膜炎（Ⅱ級以上）、經(jīng)濟困難是鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的獨立危險因素，前白蛋白（≥200 mg/L）、總體生活質(zhì)量（高水平）是鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的獨立保護性因素，見表5。

3 討論

鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的發(fā)生是腫瘤、抗腫瘤治療與患者自身因素等多種因素共同作用的結(jié)果。放化療期間，在消耗增加和攝入減少的雙重作用下極易發(fā)生營養(yǎng)不良，長期嚴重的營養(yǎng)不良會降低患者生活質(zhì)量，增加感染風(fēng)險，影響治療耐受性，導(dǎo)致放化療中斷或延期，甚至影響患者總生存[6-7]。因此，全面準確地評估鼻咽癌患者放化療期間的營養(yǎng)狀況，深入探討營養(yǎng)狀況的影響因素，對預(yù)防和治療患者營養(yǎng)不良至關(guān)重要。

鼻咽癌患者營養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為體重丟失、能量代謝異常、血漿蛋白降低和免疫功能下降，其中體重下降是其最主要的臨床特征[1]。既往研究[8-11]顯示，約90%～96%的鼻咽癌患者放化療后出現(xiàn)不同程度的體重下降。本研究中有95.0%的患者放化療期間出現(xiàn)體重下降，體重下降≥10%的患者達39.3%，且明顯的體重下降主要發(fā)生在放療開始2～4周，與既往文獻結(jié)果相似。同時發(fā)現(xiàn)，放療結(jié)束后患者PG-SGA評分為12分，重度營養(yǎng)不良發(fā)生率高達80.7%，均在放療第2周開始顯著上升。沈梅竹等[12]用PG-SGA對117例接受放化療的鼻咽癌患者進行營養(yǎng)評估，結(jié)果顯示放化療后重度營養(yǎng)不良患者高達83.0%；韋婷婷等[13]對40例局晚期鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況研究發(fā)現(xiàn)，放療結(jié)束時重度營養(yǎng)不良患者達86%。本研究重度營養(yǎng)不良發(fā)生率（80.7%）略低于上述文獻結(jié)果。白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等血液學(xué)指標常作為臨床上評價患者營養(yǎng)狀況的客觀指標，可從不同方面反映患者營養(yǎng)狀況[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，患者各項血液學(xué)指標值呈進行性下降，其中前白蛋白在放療2周時已顯著下降，較其他指標更為敏感，放療結(jié)束后血紅蛋白低于正常值（貧血）的患者比例高達54.3%。提示放化療期間大部分鼻咽癌患者存在營養(yǎng)不良問題，應(yīng)密切監(jiān)測血液學(xué)指標的變化。目前，腫瘤患者營養(yǎng)評估方式主要采用主觀問卷調(diào)查、體格檢查、人體測量和實驗室檢查四大類，但營養(yǎng)不良的診斷尚無統(tǒng)一標準。本研究顯示，以BMI作為判斷營養(yǎng)不良的標準，營養(yǎng)不良（BMI<18.5 kg/m2）發(fā)生率為21.4%，而PG-SGA評估的重度營養(yǎng)不良發(fā)生率卻高達80.7%，二者相差較大。提示運用單一指標判斷患者營養(yǎng)不良，雖操作簡便，但敏感度較低，存在一定的局限性[4,15-16]。我們應(yīng)綜合運用PG-SGA評分、體格測量和血液學(xué)指標對患者營養(yǎng)狀況進行更加準確、全面的評估，為合理營養(yǎng)治療提供實施依據(jù)。

表4 鼻咽癌患者放化療期間生活質(zhì)量評分 (±s)Table 4 QOL score of NPC patients during chemoradiotherapy (±s)

表4 鼻咽癌患者放化療期間生活質(zhì)量評分 (±s)Table 4 QOL score of NPC patients during chemoradiotherapy (±s)

Note:QOL:quality of life.

表5 鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的影響因素分析Table 5 Univariate and multivariate analyses of influence factors for malnutrition of NPC patients

既往研究[7,17-18]表明，鼻咽癌患者放療期間Ⅱ級以上急性黏膜炎發(fā)生率約63%～83%，放療2～4周時出現(xiàn)嚴重的口腔黏膜炎反應(yīng)，進食困難、體重丟失也最明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，患者放療2周時不良反應(yīng)開始明顯增加，以口腔黏膜炎和吞咽困難最為常見，Ⅱ級以上口腔黏膜炎84.3%，吞咽困難77.9%。提示鼻咽癌患者放療期間不良反應(yīng)發(fā)生率高，隨著放射劑量的增加，黏膜炎和吞咽困難程度也進一步加重，應(yīng)盡早預(yù)防、對癥處理，以減輕機體組織的放射性損傷。本研究采用EORTC QLQ-C30對患者生活質(zhì)量進行縱向分析，結(jié)果與諸多既往研究[13,19-21]結(jié)果相似。隨著放化療的進行，患者不良反應(yīng)顯著增加，表現(xiàn)出的生活質(zhì)量相關(guān)癥狀問題也越多且嚴重，生活質(zhì)量也越差，不利于患者營養(yǎng)狀況的改善和治療的順利進行。

本研究結(jié)果與沈怡、Irungu等[11,22]研究一致，分期較晚的患者機體代謝和細胞炎性因子都處于較高水平，能量消耗和蛋白質(zhì)降解顯著增加，更易導(dǎo)致肌肉丟失、體重下降和營養(yǎng)不良的發(fā)生；另外，分期較晚意味著患者要接受更高的放射劑量，必然會引起更為嚴重的放療不良反應(yīng)，從而加劇了營養(yǎng)不良的發(fā)生和發(fā)展。BMI被認為是鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的影響因素[23]，本研究尚未發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性，而是發(fā)現(xiàn)放化療期間體重下降百分比（≥10%）是患者營養(yǎng)不良的獨立危險因素，體重丟失是營養(yǎng)不良最直觀、最主要的表現(xiàn)形式，體重下降百分比越高，發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險就越高。本研究中貧血（男/女Hb<120/110 g/L）也是鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的危險因素，貧血既是鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的有效血液學(xué)指標之一，又能反過來影響腫瘤患者的營養(yǎng)狀況和抗腫瘤治療效果。本研究顯示，前白蛋白（≥200 mg/L）是患者營養(yǎng)不良的獨立保護性因素，血清前白蛋白有助于維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，預(yù)防腫瘤進展，是機體炎性反應(yīng)和營養(yǎng)狀態(tài)的重要指標之一。單因素分析中白蛋白對患者營養(yǎng)狀況的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但在多因素分析中并無顯著差異，考慮與本研究樣本量小有一定關(guān)系；另外，血清白蛋白半衰期較長，且易受其他因素影響，用于評價營養(yǎng)不良，其敏感度有待進一步的研究證實。Pan等[24]認為，對腫瘤患者而言，聯(lián)合血清前白蛋白和PGSGA用于評估營養(yǎng)狀況的敏感度比血清白蛋白更高。本研究中口腔黏膜炎也是患者營養(yǎng)不良的危險因素，放療會引起口腔黏膜、味蕾、唾液腺等組織器官損壞，造成口干、咽痛、味覺障礙、吞咽困難和食欲下降等，嚴重影響患者營養(yǎng)攝入，導(dǎo)致營養(yǎng)不良的發(fā)生。諸多研究顯示腫瘤患者的營養(yǎng)狀況與生活質(zhì)量具有相關(guān)性，且營養(yǎng)狀況是生活質(zhì)量的重要影響因素之一。目前關(guān)于患者生活質(zhì)量對營養(yǎng)狀況影響的報道卻較少，本研究發(fā)現(xiàn)總體生活質(zhì)量是鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況的保護性因素，即生活質(zhì)量評分越高，營養(yǎng)越好?；颊叻呕熎陂g生活質(zhì)量的降低往往先于營養(yǎng)不良的發(fā)生，并影響營養(yǎng)狀況的改善，總之二者互相影響、密不可分。另外發(fā)現(xiàn)，經(jīng)濟困難也是患者營養(yǎng)不良的危險因素，由于部分患者經(jīng)濟收入低，營養(yǎng)相關(guān)意識薄弱，沒有能力購買富有營養(yǎng)的食物，從而引起攝入不足和營養(yǎng)不良。

綜上所述，鼻咽癌患者放化療期間營養(yǎng)不良比例較高，與多個影響因素密切相關(guān)。應(yīng)高度重視患者放化療期間的營養(yǎng)狀況，及時進行全面準確的營養(yǎng)評估，并給予個體化的營養(yǎng)支持治療。目前，多個營養(yǎng)治療指南[1,5]推薦鼻咽癌患者的營養(yǎng)治療應(yīng)遵循五階梯治療的原則[25]，首先選擇營養(yǎng)教育，然后依次向上晉級選擇口服營養(yǎng)補充、全腸內(nèi)營養(yǎng)、部分腸外營養(yǎng)、全腸外營養(yǎng)。當下一階梯不能滿足60%目標能量需求3～5天時，應(yīng)該選擇上一階梯。