張平，李方洪，葉發(fā)均

什邡市人民醫(yī)院肝膽胸外科，四川 什邡 618400

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一。在東亞國家，肝癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中居第5位，病死率居第3位[1]。中國是肝癌的高發(fā)國家，肝癌患者人數(shù)約占全球的55%[2]。巴塞羅那肝癌臨床（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系統(tǒng)是臨床上應(yīng)用較多的一種肝癌分期方法，對(duì)于BCLCA/B期患者，手術(shù)治療是主要的治療方式[3]。但是，中國肝癌患者常合并有肝硬化，腫瘤常較大且多發(fā)，手術(shù)治療的根治率并不高，術(shù)后并發(fā)癥時(shí)常發(fā)生。經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌的主要治療方式，它通過栓塞腫瘤的主要供血?jiǎng)用}及局部灌注化療，以達(dá)到縮小腫瘤、延緩病情發(fā)展的目的，并可以多次重復(fù)治療，但難以達(dá)到根治的目的[4]。射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）是應(yīng)用較多的一種局部消融技術(shù)，研究表明RFA與手術(shù)治療腫瘤直徑≤5 cm的肝癌療效相當(dāng)[5]。隨著RFA技術(shù)的發(fā)展，RFA也逐漸被應(yīng)用于腫瘤直徑＞5 cm或多發(fā)腫瘤的肝癌患者。本研究應(yīng)用TACE聯(lián)合RFA治療BCLC-A/B期肝癌患者，臨床療效較好，并與同期行手術(shù)治療的患者進(jìn)行對(duì)比，以便指導(dǎo)臨床，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至2013年12月什邡市人民醫(yī)院收治的BCLC-A/B期肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；BCLC-A/B期；Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；未侵犯門靜脈，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；行肝切除術(shù)或TACE聯(lián)合RFA治療；初次對(duì)病灶進(jìn)行治療；功能狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分為0分，即正常活動(dòng)不受限；病歷及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性肝癌；合并嚴(yán)重的內(nèi)科基礎(chǔ)疾?。缓喜⑵渌到y(tǒng)腫瘤；合并精神疾病，藥物成癮、吸毒等依從性差者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入116例BCLC-A/B期肝癌患者，其中65例行TACE聯(lián)合RFA治療（介入聯(lián)合組），51例行手術(shù)切除治療（手術(shù)組）。兩組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者治療前均完成了肝功能、肝炎、腫瘤標(biāo)志物及上腹部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查。①介入聯(lián)合組：TACE選擇右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，置入5 F導(dǎo)管，行腸系膜上動(dòng)脈及肝固有動(dòng)脈造影，了解有無血管變異及腫瘤血供。然后置入2.7 F的微導(dǎo)管至腫瘤主要的供血?jiǎng)用}，并進(jìn)行再次造影確認(rèn)。經(jīng)導(dǎo)管灌注奧沙利鉑（50～100 mg）+表柔比星（30～50 mg），并給予10～20 ml碘油及明膠海綿栓塞。行TACE 1～2周后在B超定位下行RFA治療，根據(jù)腫瘤的部位、大小及形態(tài)選擇穿刺點(diǎn)，對(duì)于較大的腫瘤采取多針重疊、多次疊加的方式進(jìn)行消融，每次消融時(shí)間為10 min，消融范圍超過腫瘤病變區(qū)域0.5～1.0 cm，超聲上顯示為強(qiáng)回聲信號(hào)。對(duì)于靠近胃腸道區(qū)域的腫瘤，若受到氣體干擾，則選擇在CT定位下完成RFA治療。4～6周后復(fù)查，若未完全消融，可反復(fù)行TACE、RFA治療。②手術(shù)組：在全身麻醉-氣管插管下完成開腹肝切除術(shù)，手術(shù)切口選擇右肋緣下切口。進(jìn)腹后常規(guī)探查腹腔，并行術(shù)中超聲，了解有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及肝腫瘤部位、大小等情況。游離肝周韌帶，行第一肝門阻斷或半肝血流阻斷。根據(jù)腫瘤情況，行半肝切除、肝葉切除、肝段切除、肝部分切除術(shù)等。若病灶較多，術(shù)中則聯(lián)合RFA治療。術(shù)后根據(jù)情況，選擇性行TACE、RFA治療。

表1 兩組患者的臨床特征

1.3 觀察指標(biāo)

①患者的基本資料：性別、民族、既往史及治療情況等。②疾病相關(guān)情況：腫瘤最大直徑、腫瘤個(gè)數(shù)、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤部位、有無包膜或包膜是否完整、AFP水平、有無合并肝硬化、BCLC分期。③治療情況：治療方式、有無聯(lián)合索拉非尼治療、手術(shù)切緣、消融情況、嚴(yán)重并發(fā)癥。手術(shù)切緣分為R（0切緣陰性）、R（1切緣病理陽性）、R（2切緣肉眼陽性）；消融情況分為完全消融和不完全消融，前者是增強(qiáng)CT或MRI提示腫瘤所在區(qū)域?yàn)榈兔芏仍?，?dòng)脈期未見強(qiáng)化，后者是動(dòng)脈期可見部分強(qiáng)化；嚴(yán)重并發(fā)癥包括肝衰竭、消化道出血、膽瘺、肝膿腫、腹腔大出血等。

1.4 隨訪方法

介入聯(lián)合組術(shù)后4～6周隨訪，若病灶未完全消融可再行治療，若消融完全，則每2～3個(gè)月隨訪1次。手術(shù)組術(shù)后前3個(gè)月，每個(gè)月隨訪1次，若無異常，以后每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后2年后每半年隨訪1次。隨訪方式為電話隨訪、門診隨訪或住院隨訪。隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、AFP、肝膽B(tài)超、X線胸片、腹部CT或MRI等。隨訪截止時(shí)間為2018年12月?？偵鏁r(shí)間從首次治療開始計(jì)算，至死亡或隨訪截止時(shí)間。隨訪時(shí)間為1.4～78.2個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為33.3個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)；單因素及多因素分析采用Cox回歸模型；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況的比較

介入聯(lián)合組患者共行249次TACE，平均（3.83±0.75）次/人，共行125次 RFA，平均（1.92±0.54）次/人；其中完全消融44例，不完全消融21例，完全消融率為67.69%。手術(shù)組患者中23例行肝葉切除術(shù)，11例行肝段切除術(shù)，9例行半肝切除術(shù)，8例行肝部分切除術(shù)，其中14例聯(lián)合術(shù)中RFA治療；術(shù)后病理證實(shí)37例R0切除，14例R1切除，R0切除率為72.55%。介入聯(lián)合組的完全消融率與手術(shù)組的R0切除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.320，P=0.572）。

介入聯(lián)合組出現(xiàn)了2例肝膿腫，發(fā)生率為3.08%。手術(shù)組出現(xiàn)了2例腹腔大出血，1例肝衰竭，2例膽瘺，總發(fā)生率為9.80%。兩組患者嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.249，P=0.264）。

2.2 生存情況的比較

所有肝癌患者的1年、3年、5年總生存率分別為81.9%、44.8%和30.2%，中位生存時(shí)間為33.3個(gè)月（95% CI=28.462～38.138）（圖1）。介入聯(lián)合組患者1年、3年、5年總生存率分別為84.6%、47.7%和32.3%，中位生存時(shí)間為35.2個(gè)月（95% CI=23.576～46.824）；手術(shù)組患者1年、3年、5年總生存率分別為78.4%、41.2%和27.5%，中位生存時(shí)間為23.5個(gè)月（95% CI=12.504～34.496）；兩組生存情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.596，P=0.032）（圖2）。

2.3 BCLC-A/B 期肝癌患者預(yù)后影響因素的單因素及多因素分析

單因素分析顯示，BCLC-A/B期肝癌的預(yù)后與肝硬化、BCLC分期、腫瘤最大直徑、腫瘤個(gè)數(shù)、包膜、治療方式和口服索拉非尼有關(guān)（P＜0.05），而與年齡、性別、病毒性肝炎、Child-Pugh分級(jí)、AFP值、腫瘤部位、嚴(yán)重并發(fā)癥無關(guān)（P＞0.05）。Cox多因素分析顯示，合并肝硬化、BCLC-B期、腫瘤最大直徑＞7 cm、腫瘤個(gè)數(shù)＞2個(gè)、行手術(shù)治療和未口服索拉非尼是BCLC-A/B期肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表2）

圖1 116例BCLC-A/B 期肝癌患者的生存曲線

圖2 介入聯(lián)合組（n=65）與手術(shù)組（n=51）患者的生存曲線

表2 BCLC-A/B期肝癌患者預(yù)后影響因素的單因素及多因素分析

3 討論

TACE被廣泛應(yīng)用于肝癌的治療，它具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)，并且可同時(shí)處理多個(gè)腫瘤，也可以為后續(xù)的根治性切除或局部消融治療提供機(jī)會(huì)。但是，鑒于肝癌血供的特點(diǎn)，腫瘤血管完全栓塞幾乎是不可能的，再加上腫瘤血管再生能力強(qiáng)和門靜脈也供應(yīng)部分腫瘤血供，因此TACE單獨(dú)治療無法完全殺死腫瘤細(xì)胞，遠(yuǎn)期療效欠佳。本研究將TACE聯(lián)合RFA應(yīng)用于BCLC-A/B期肝癌患者的治療，可以有效抑制腫瘤生長，消融靶向腫瘤組織，使不適合做手術(shù)或沒有手術(shù)意愿的患者得到治愈的可能，而且創(chuàng)傷小，可以保留更多的正常肝組織。

本研究發(fā)現(xiàn)介入聯(lián)合組的完全消融率與手術(shù)組的根治率并無顯著差異，這也佐證了上述推斷。比較兩組患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，介入聯(lián)合組的總生存情況優(yōu)于手術(shù)組，這說明TACE聯(lián)合RFA治療可能更適合BCLC-A/B期肝癌患者。Pan等[7]也比較了TACE聯(lián)合RFA與手術(shù)切除治療肝癌的臨床療效，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除優(yōu)于TACE聯(lián)合RFA，但是亞組分析顯示，對(duì)于超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者，TACE聯(lián)合RFA的療效更好。該研究中的介入聯(lián)合組和手術(shù)組的中位生存時(shí)間分別為52個(gè)月和45個(gè)月，均優(yōu)于本研究，可能與該研究納入患者腫瘤直徑最大為7 cm，而本研究中近40%的患者腫瘤直徑大于7 cm有關(guān)。為了消除納入患者分組時(shí)產(chǎn)生的選擇偏倚，本研究進(jìn)行了Cox回歸分析，結(jié)果也顯示TACE聯(lián)合RFA治療較手術(shù)切除可以更好地改善BCLC-A/B期肝癌患者的預(yù)后。TACE聯(lián)合RFA可以產(chǎn)生互補(bǔ)聯(lián)合效應(yīng)，增強(qiáng)療效，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面[8]：①TACE可以清楚顯示腫瘤的輪廓，可以增加完全消融的概率；②TACE可以顯示增強(qiáng)CT或MRI未發(fā)現(xiàn)的病灶，防止射頻消融中病灶被遺漏；③TACE治療后腫瘤的血供減少，RFA時(shí)由于血流所帶走的熱量也相應(yīng)減少，從而增加了完全消融的可能性；④RFA傳遞的高熱量可以增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力；⑤碘油可以增強(qiáng)熱傳導(dǎo)，增加RFA的療效；⑥RFA可以減少TACE的治療次數(shù)，避免多次治療帶來的肝損傷。然而，手術(shù)切除的創(chuàng)傷大，尤其是對(duì)于合并肝硬化的患者，術(shù)后會(huì)產(chǎn)生一系列炎性應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能減退和肝損傷，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝衰竭，這些都影響患者恢復(fù)，降低遠(yuǎn)期預(yù)后。盡管兩種治療方式嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生情況無差異，但是手術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率略高一些，與手術(shù)創(chuàng)傷大關(guān)系密切。

除治療方式以外，多因素分析還顯示合并肝硬化、BCLC-B期、腫瘤最大直徑＞7 cm、腫瘤個(gè)數(shù)＞2個(gè)和未口服索拉非尼均是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝硬化即是肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[9]，也是肝癌的預(yù)后因素[10]。合并肝硬化的患者，肝功能儲(chǔ)備及免疫功能均較差，術(shù)后易出現(xiàn)并發(fā)癥，復(fù)發(fā)率亦高于非肝硬化患者[11]。BCLC-B期屬于中期肝癌，已出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，預(yù)后自然較BCLC-A期患者差。腫瘤大小和個(gè)數(shù)是觀察腫瘤生物學(xué)特性最直觀的特征，腫瘤越大，機(jī)體的腫瘤負(fù)荷亦越大，且更易出現(xiàn)血管侵犯[12-13]及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，多發(fā)腫瘤一般提示已存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，生存期較短。索拉非尼是目前肝癌為數(shù)不多的靶向藥物之一，已被國內(nèi)外的指南推薦用于中晚期肝癌的治療，可以預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，延緩病情進(jìn)展，延長生存時(shí)間[14-15]，但是由于治療費(fèi)用較貴，在中國的使用仍未廣泛普及。

綜上所述，TACE聯(lián)合RFA治療BCLC-A/B期肝癌，創(chuàng)傷小，臨床療效好，可能優(yōu)于手術(shù)切除。但肝癌治療的影響因素甚多，本研究納入樣本量及影響因素均有限，且納入患者腫瘤較大，需要更大樣本量的研究或隨機(jī)對(duì)照研究去評(píng)價(jià)這兩種方式的優(yōu)劣。