張馳，石嵐，王培培，李月香，張?jiān)娀?/p>

北京新里程腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100161

肺癌是起源于支氣管黏膜上皮的常見(jiàn)惡性腫瘤，近年來(lái)各個(gè)國(guó)家報(bào)道的肺癌發(fā)病率和病死率均呈明顯上升趨勢(shì)，它是一種高度致死性疾病，是對(duì)人類生命健康與安全威脅最大的惡性腫瘤之一[1]。然而，臨床中大部分肺癌患者確診時(shí)已屬于晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)間，其5年生存率不足20%，因此肺癌的早期診療具有重要意義[2]。常規(guī)脫落細(xì)胞檢查雖然具有較高的特異度，但該檢測(cè)方法的陽(yáng)性率并不高，容易造成漏診，耽誤最佳治療時(shí)機(jī)[3]。隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)的不斷進(jìn)步及發(fā)展，血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在惡性腫瘤的篩查、診斷、預(yù)后評(píng)估及病情轉(zhuǎn)歸方面具有重要意義，具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，已逐步成為肺癌早期篩查、診斷及預(yù)后判斷的重要依據(jù)[4]。本研究分析了肺癌患者、肺部良性病變患者及健康者的血清胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide，ProGRP）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）及糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平，旨在探討上述3種血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的臨床診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年1月北京新里程腫瘤醫(yī)院收治的肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)（2016年版）》[5]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均接受了血清ProGRP、CA19-9及CA125檢測(cè)；③臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他臟器腫瘤；②血清檢測(cè)前接受過(guò)放化療；③合并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移；④合并肺炎、慢性阻塞性肺氣腫等肺部良性疾?。虎莺喜?yán)重高血壓（使用降壓藥物無(wú)法降至正常范圍）；⑥合并心律失常、2級(jí)以上冠心??；⑦合并胃腸道出血、凝血功能障礙；⑧合并心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重功能不全；⑨合并自身免疫性疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90例肺癌患者作為肺癌組。其中，男69例，女21例；年齡38～78歲，平均（51.09±8.52）歲；小細(xì)胞癌22例，腺癌47例，鱗狀細(xì)胞癌21例。選取同期收治的50例肺部良性病變患者作為肺部良性病變組。其中，男36例，女14例；年齡36～75歲，平均（49.38±7.95）歲；肺部感染25例，慢性阻塞性肺疾病9例，肺結(jié)核12例，彌漫性肺實(shí)質(zhì)病變4例。另選取同期體檢的健康體檢者50例作為健康對(duì)照組。其中，男34例，女16例；年齡35～77歲，平均（50.22±7.51）歲。3組研究對(duì)象的性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測(cè)方法

采集3組研究對(duì)象的空腹靜脈血3～5 ml，靜置30 min，3000 r/min離心10 min，離心半徑為15 cm，收集血清。采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒檢測(cè)血清ProGRP水平，采用酶免發(fā)光分析儀及配套試劑，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清CA19-9、CA125水平。所有實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)嚴(yán)格依據(jù)說(shuō)明書進(jìn)行，室內(nèi)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)均在控。

1.3 觀察指標(biāo)

比較3組研究對(duì)象的血清ProGRP、CA19-9、CA125水平，并比較不同病理類型肺癌患者的血清ProGRP、CA19-9、CA125水平。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析ProGRP、CA19-9、CA125單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌的診斷效能，并比較曲線下面積（area under the curve，AUC）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對(duì)象血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比較

肺癌組、肺部良性病變組、健康對(duì)照組的血清ProGRP、CA19-9、CA125水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。肺癌組患者的血清ProGRP、CA19-9、CA125水平均高于肺部良性病變組和健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肺部良性病變組和健康對(duì)照組的血清ProGRP、CA19-9、CA125水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 3組研究對(duì)象血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比較（±s）

表1 3組研究對(duì)象血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比較（±s）

注：*與肺癌組比較，P＜0.05

組別肺癌組（n=9 0）肺部良性病變組（n=5 0）健康對(duì)照組（n=5 0）F值P值1 2 7.1 4±3 8.6 9 6 8.4 2±2 5.2 2*6 5.5 8±2 6.1 1*8 1.0 8 1 0.0 0 0 1 4.6 4±5.1 2 6.0 3±2.8 7*5.8 9±2.5 4*1 0 9.3 2 0 0.0 0 0 6 8.1 3±9.7 6 3 2.1 7±1 2.0 5*3 0.9 9±1 0.2 4*2 8 5.5 5 9 0.0 0 0 P r o G R P（p g/m l）C A 1 9-9（U/m l）C A 1 2 5（U/m l）

2.2 不同病理類型肺癌患者血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比較

小細(xì)胞癌、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌患者的血清ProGRP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；小細(xì)胞癌、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌患者的血清CA19-9、CA125水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。小細(xì)胞癌患者的血清ProGRP水平高于腺癌和鱗狀細(xì)胞癌患者（P＜0.05）。（表2）

表2 不同病理類型肺癌患者血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比較（±s）

表2 不同病理類型肺癌患者血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比較（±s）

注：*與小細(xì)胞癌患者比較，P＜0.05

病理類型小細(xì)胞癌（n=22）腺癌（n=47）鱗狀細(xì)胞癌（n=21）F值P值ProGRP（pg/ml）254.81±51.97 86.57±32.05*84.19±28.38*171.963 0.000 CA19-9（U/ml）13.44±10.03 14.95±9.02 15.20±8.47 0.255 0.775 CA125（U/ml）70.07±18.35 68.54±15.26 65.18±17.67 0.495 0.611

2.3 血清ProGRP、CA19-9、CA125單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌的診斷效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清ProGRP、CA19-9、CA125單獨(dú)檢測(cè)診斷肺癌的AUC分別為0.891、0.923及0.974，均低于三者聯(lián)合診斷的0.996。（表3、圖1）

表3 血清ProGRP、CA19-9、CA125單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌的診斷效能

圖1 血清ProGRP、CA19-9、CA125單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的ROC曲線

3 討論

腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的一類生物活性物質(zhì)，在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生并釋放腫瘤標(biāo)志物，并以激素酶、蛋白質(zhì)及癌基因等代謝物的形式存在于組織、細(xì)胞或血液中[6-7]。血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)具有安全、無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、重復(fù)性高等特點(diǎn)，如今已廣泛應(yīng)用于早期腫瘤的臨床診斷及療效和預(yù)后評(píng)估中。

ProGRP是胃泌素釋放肽的前體，在機(jī)體腦組織、胃神經(jīng)纖維、肺神經(jīng)內(nèi)分泌組織中均存在胃泌素釋放肽，小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織中亦存在胃泌素釋放肽。臨床研究證實(shí)，ProGRP水平能夠反映胃泌素釋放肽的水平[8-9]。研究表明，ProGRP診斷小細(xì)胞肺癌具有較高的靈敏度和特異度，其在小細(xì)胞肺癌患者中高表達(dá)，而在非小細(xì)胞肺癌、肺部良性病變患者中則呈低表達(dá)，其表達(dá)水平與腫瘤的臨床分期無(wú)明顯相關(guān)性，相較于神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE），ProGRP具有更好的器官特異性[10-12]。本研究比較了肺癌患者、肺部良性病變患者及健康者的血清ProGRP水平，結(jié)果顯示，肺癌組患者的血清ProGRP水平高于肺部良性病變組和健康對(duì)照組（P＜0.05）。進(jìn)一步分析不同病理類型肺癌患者的血清ProGRP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞癌患者的血清ProGRP水平高于腺癌和鱗狀細(xì)胞癌患者（P＜0.05），提示ProGRP在小細(xì)胞癌患者中高表達(dá)，可在小細(xì)胞癌的診斷中發(fā)揮重要作用。

CA19-9是一種類黏蛋白的糖蛋白成分，最初在胰腺癌患者的血清中發(fā)現(xiàn)，隨后多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，其在多種腫瘤患者的血清中均高表達(dá)[13-14]。而相關(guān)文獻(xiàn)表明，CA19-9診斷肺癌的靈敏度并不十分理想，且其在不同病理類型肺癌患者血清中的表達(dá)水平并不存在明顯差異[15-17]，因此認(rèn)為其對(duì)鑒別小細(xì)胞癌與非小細(xì)胞癌并無(wú)實(shí)際臨床意義。本研究比較了肺癌患者、肺部良性病變患者及健康者的血清CA19-9水平，結(jié)果顯示，肺癌組患者的血清CA19-9水平高于肺部良性病變組和健康對(duì)照組（P＜0.05）；進(jìn)一步分析不同病理類型肺癌患者的血清CA19-9水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同病理類型肺癌患者的血清CA19-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示CA19-9在不同病理類型肺癌患者中均高表達(dá)，且其表達(dá)水平與病理類型無(wú)關(guān)。

CA125是糖蛋白性腫瘤相關(guān)性抗原，多在生殖系統(tǒng)腫瘤中明顯表達(dá)，長(zhǎng)期以來(lái)被作為卵巢癌的血清標(biāo)志物，在肺癌患者中亦高表達(dá)[18]。既往研究證實(shí)，CA125在胃腸道腫瘤、乳腺癌及肺癌患者中的表達(dá)水平較高[19-20]。本研究比較了肺癌患者、肺部良性病變患者及健康者的血清CA125水平，結(jié)果顯示，肺癌組患者的血清CA125水平高于肺部良性病變組和健康對(duì)照組（P＜0.05）；進(jìn)一步分析不同病理類型肺癌患者的血清CA125水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同病理類型肺癌患者的血清CA125水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示CA125對(duì)于鑒別腺癌和鱗狀細(xì)胞癌無(wú)明顯作用。

血清腫瘤標(biāo)志物的診斷結(jié)果并非完全可靠，尤其是對(duì)腫瘤的早期診斷，其缺乏一定的準(zhǔn)確性及特異性，且不同腫瘤標(biāo)志物診斷不同病理類型肺癌的靈敏度不同，單獨(dú)檢測(cè)一種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行診斷易造成誤診或漏診。因此，本研究通過(guò)繪制ROC曲線分析ProGRP、CA125、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌的診斷效能，ROC曲線能夠?qū)⒛撤N檢測(cè)方法的靈敏度及特異度相聯(lián)系，且AUC越大，提示診斷準(zhǔn)確度越高，臨床診斷價(jià)值越高。本研究結(jié)果顯示，血清ProGRP、CA19-9、CA125單獨(dú)檢測(cè)診斷肺癌的AUC分別為0.891、0.923及0.974，均低于三者聯(lián)合診斷的0.996。說(shuō)明ProGRP、CA125、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌具有較高的診斷效能，有利于肺癌的早期篩查和診療，降低漏診率。

綜上所述，血清ProGRP、CA125、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)可提高肺癌的診斷效能，具有一定的臨床診斷價(jià)值。