張凱月,張媛媛

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:zyy3018@souhu.com)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是指由于上氣道阻塞致睡眠中反復(fù)出現(xiàn)低通氣和呼吸中斷,導(dǎo)致間歇性低氧血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[1],進(jìn)而引起高血壓、糖尿病、卒中、代謝綜合征[2-4]等多系統(tǒng)疾病的一系列綜合征,給患者帶來極大的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國內(nèi)OSAHS患病率為3.93%,60歲前隨著年齡的升高而增加[5]。近年來,越來越多的研究提示OSAHS患者可出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知損傷[6,7],其機制尚不完全明確。執(zhí)行功能是認(rèn)知功能的核心領(lǐng)域,可分為優(yōu)勢抑制、定勢轉(zhuǎn)移、工作記憶、概念形成及流暢性5個執(zhí)行功能分因子[8]。以往多數(shù)研究僅用一兩項測驗評估OSAHS患者的認(rèn)知功能,這并不足以推斷出OSAHS患者執(zhí)行功能損害的普遍結(jié)論。本研究將分別用斯特魯普色詞測驗(Stroop color word test,SCWT)、連線測驗(trail making test,TMT)、數(shù)字廣度測驗(digit span test,DST)、韋氏成人智力量表相似性亞項及言語流暢性測驗(verbal fluency test,VFT)來對中青年OSAHS患者的執(zhí)行子域進(jìn)行評估,并分析其可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選與分組 選取2018-09～2019-06就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科睡眠監(jiān)測室行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(polysomnography,PSG),根據(jù)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)[1]OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn):每夜7 h睡眠過程中反復(fù)發(fā)生以阻塞性為主的呼吸暫停事件,低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)≥5次/h,診斷為OSAHS的患者50例;選取同期(同性別、同年齡、同文化程度)行PSG后排除OSAHS診斷的正常體檢者50例作為對照組。兩組患者男女性別比為43 ∶7;平均年齡(39.4±6.2)歲,受教育年限為12(9,16)年。本研究通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有入組患者均知情并簽署同意書。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①因打鼾或體檢的門診及住院患者,于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科睡眠監(jiān)測室行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測,年齡50歲以下;②未經(jīng)治療的患者;③近3月內(nèi)未行相關(guān)神經(jīng)心理量表測驗;④知情同意。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他睡眠障礙性疾病;②具有神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病,如焦慮、抑郁、癡呆、帕金森病、卒中等影響認(rèn)知功能的疾病;③合并有其他疾病,如嚴(yán)重肺部疾病、心功能不全和其他缺氧性疾病;④苯二氮類、激素等影響睡眠結(jié)構(gòu)的藥物或酒精依賴者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集所有入組患者的一般資料(年齡、性別、文化程度、BMI指數(shù))及病史。

1.2.2 PSG監(jiān)測 收集采用SOMNOmedics GmbH(Germany)PSG監(jiān)測儀,每晚22 ∶00開始記錄,記錄時間>7 h,所有記錄數(shù)據(jù)均由睡眠室的專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,記錄PSG監(jiān)測的AHI、最低血氧飽和度(lowest oxygen saturation,LSaO2)值。

1.2.3 整體認(rèn)知評估 蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment scale,MoCA)(北京版)[9]由解放軍總醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科解恒革和王煒修訂,用于整體認(rèn)知功能的篩查,測試內(nèi)容包括視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、延遲記憶、語言、抽象思維和定向力7個認(rèn)知域,總分范圍為0-30分,≥26分為認(rèn)知正常,若受教育年限≤12年,則分值界為25分。

1.2.4 執(zhí)行功能評估 ①Stroop色詞試驗評估優(yōu)勢抑制,測試分為A、B、C三部分,A部分要求依次讀出字的名稱,B部分依次讀出顏色的名稱,C部分依次讀出字的顏色,記錄各部分耗時及干擾量(Stroop interference effects,SIE,卡片C-卡片B的耗時);②TMT評估定勢轉(zhuǎn)移,TMT-A要求將數(shù)字1-25按照順序連起來,TMT-B將兩種標(biāo)記的數(shù)字交替順次連接,記錄各部分耗時;③DST評估注意力及工作記憶,包括順背和倒背,以每秒1個數(shù)字的速度勻速讀出一串隨機數(shù)字,要求受試者以順序或倒序方式重復(fù)所有數(shù)字,能成功完成的最長隨機數(shù)字的個數(shù)即為測驗得分;④相似性亞項評估概念形成,由13對表示物、方向或行為的詞組成,要求找出兩者的共同性,所有受試均從第1項開始,每1項按0,1,2三級計分,最高分26分,連續(xù)4項得0分終止,第1項可給幫助,記錄最終得分;⑤VFT評估流暢性,本研究使用語義言語流暢性,受試者在60 s內(nèi)盡可能多地說出動物名稱,正確得1分,錯誤或重復(fù)不得分,記錄最終得分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

OSAHS組BMI、AHI高于對照組,LSaO2低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組患者總體認(rèn)知功能比較

OSAHS組MoCA量表總分低于對照組,視空間及執(zhí)行功能、注意力、語言功能較對照組差,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組在命名、抽象思維、延遲回憶、定向力之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表2)。

表2 OSAHS組與對照組MoCA量表得分比較 (n=50)Table 2 Comparison of MoCA scores between the two groups (n=50)

2.3 兩組患者執(zhí)行功能比較

OSAHS組StroopC、SIE、TMT-B耗時高于對照組,DST倒背得分低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組在Stroop色詞測驗A、B部分、DST順背評分、連線測驗A、相似性亞項、言語流暢性之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表3)。

表3 OSAHS組與對照組執(zhí)行功能得分比較 (n=50)Table 3 Comparison of executive function scores between the two groups (n=50)

2.4 OSAHS患者M(jìn)oCA評分、DST-倒背得分、TMT-B、StroopC、SIE與BMI、AHI、LSaO2的相關(guān)性分析

MoCA評分、DST-倒背得分與AHI呈負(fù)相關(guān),與LSaO2呈正相關(guān);TMT-B、StroopC與AHI呈正相關(guān),與LSaO2呈負(fù)相關(guān);SIE與AHI呈正相關(guān)(見表4)。

表4 OSAHS患者整體認(rèn)知及執(zhí)行功能影響因素相關(guān)分析Table 4 Correlation analysis of factors affecting cognitive and executive function in patients with OSAHS

3 討論

OSAHS是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,因間歇性缺氧血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致全身多臟器受累,在疾病早期進(jìn)展中可引起輕度認(rèn)知功能損害(mild cognitive impairment,MCI)[10]。中青年占OSAHS患者中較大比例,研究表明,成人OSAHS患者約26%可出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知損害[11]。目前,多數(shù)研究停留于OSAHS患者整體認(rèn)知功能的評估,有研究證實OSAHS患者合并MCI時,使用MoCA量表的敏感性更高,且有較高的特異性[12];但究其局部認(rèn)知功能如記憶力、執(zhí)行能力、視空間等功能研究尚淺,且無統(tǒng)一的神經(jīng)心理學(xué)評估方法。本研究顯示OSAHS組MoCA評分低于對照組,提示中青年OSAHS患者存在早期MCI,且主要表現(xiàn)在視空間及執(zhí)行功能、注意力、語言功能方面,進(jìn)一步提示患者在執(zhí)行功能子域各方面存在損傷,這與大部分研究結(jié)果一致[13-15],但也有研究證明記憶力(包括延時記憶)出現(xiàn)損害[14,15],這可能與MoCA量表評估較為粗略、缺乏大樣本量等因素有關(guān),這一問題應(yīng)進(jìn)一步明確。兩組在命名、抽象思維、定向力之間無差異,可能是OSAHS患者在MCI早期不會損害相關(guān)領(lǐng)域。

本研究采用SCWT、DST、TMT、相似性亞項及VFT 5個測驗評估中青年OSAHS患者的執(zhí)行子域功能。結(jié)果顯示,OSAHS組StroopC、SIE高于對照組,StroopA、B部分無明顯差異;提示OSAHS患者抑制功能受損。李想等[6]采用倒數(shù)n項測試及SCWT對OSAHS患者進(jìn)行認(rèn)知功能評價,結(jié)果顯示OSAHS患者測驗表現(xiàn)均差于對照組,與本研究結(jié)果一致。OSAHS組DST倒背表現(xiàn)差于對照組,順背無明顯差異;DST順背考驗受試者的注意力及即刻記憶,倒背主要考察工作記憶,可見OSAHS患者工作記憶受損明顯,閆小芳等[16]用韋氏記憶量表(包含DST測驗)對OSAHS患者的工作記憶進(jìn)行評估,提示OSAHS患者工作記憶受損嚴(yán)重,且其損傷程度與血漿低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1水平相關(guān)。TMT測驗用來測定受試者快速視覺追蹤、視空間排序和定勢轉(zhuǎn)移的能力,TMT-A反映視覺空間追蹤能力,而TMT-B在此基礎(chǔ)上反映了受試者的轉(zhuǎn)移功能,與執(zhí)行功能的相關(guān)性更強。流暢性是有效的長時記憶的衍生能力,是指當(dāng)無任何傳入刺激時創(chuàng)造或生成內(nèi)容的能力,考驗長時記憶的速率和效率。本研究顯示,OSAHS組TMT-B耗時高于對照組,語義言語流暢性無明顯差異,提示患者定勢轉(zhuǎn)移子域受損,而流暢性并未表現(xiàn)出明顯受損,這與Saunamaki等[17]得出的結(jié)果一致。而在部分研究中分測驗提示OSAHS患者存在言語流暢性受損明顯[13,18],這一結(jié)果與MoCA量表中語言功能受損一致,MoCA量表的語言功能評估包括復(fù)述、語音言語流暢性,不同的測試結(jié)果可能與神經(jīng)心理評估方法不同有關(guān),有可能說明動物VFT對OSAHS患者的流暢性缺陷并不敏感,仍需探索評估流暢性更靈敏更準(zhǔn)確的分測驗。兩組間相似性亞項無明顯差異,可見OSAHS組患者抽象及概念形成功能無明顯受損。抽象能力與概念形成其需要從外在變化中把握恒定的因素,這要求受試對象具有抵御知覺干擾的能力。從“抗干擾”上來說,抑制是概念形成的必要條件;抽象是主體概括化的、穩(wěn)定的和可重復(fù)的內(nèi)在認(rèn)知組織[19]。可見抽象與概念形成是更加復(fù)雜且穩(wěn)定的執(zhí)行功能領(lǐng)域,在OSAHS認(rèn)知損傷時不易破壞。

執(zhí)行功能是個體對思維與行為進(jìn)行有意識控制的過程,是為了特定目標(biāo)將不同的認(rèn)知過程進(jìn)行整合協(xié)同的能力,通過前額葉皮層與其他皮層或皮層下腦區(qū)之間的交互聯(lián)系所完成。目前認(rèn)為背外側(cè)前額葉皮層、眶額葉、前扣帶回和基底神經(jīng)節(jié)等在內(nèi)的額葉-紋狀體環(huán)路、小腦等是執(zhí)行功能完成的主要腦結(jié)構(gòu),前額葉皮層的破壞是執(zhí)行功能損害的解剖基礎(chǔ)[20]。各子域功能是不同腦區(qū)域協(xié)同作用的不同結(jié)果,本研究結(jié)果提示,中青年OSAHS患者認(rèn)知功能受損,執(zhí)行功能受損表現(xiàn)在優(yōu)勢抑制、定勢轉(zhuǎn)移、工作記憶方面。優(yōu)勢抑制是行為過程中壓制不恰當(dāng)刺激反應(yīng)的能力,并被認(rèn)為是執(zhí)行功能的核心成分,前扣帶皮層在監(jiān)督任務(wù)沖突加工競爭時起重要作用,背外側(cè)前額葉也參與其中;定勢轉(zhuǎn)移是指從一種行為或思考模式切換到另外一種行為或思考模式的認(rèn)知功能,可引起雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的一過性激活,工作記憶指對信息進(jìn)行短暫的存儲并能對其進(jìn)行加工處理的能力,工作記憶和定勢轉(zhuǎn)移能在背外側(cè)前額葉皮層的同一區(qū)協(xié)同工作[21]。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者可出現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)功能的改變[22],說明OSAHS患者可能存在認(rèn)知相關(guān)腦實質(zhì)損害而導(dǎo)致執(zhí)行功能受損。

本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示,AHI、LSaO2與執(zhí)行功能受損相關(guān),提示呼吸暫停及慢性缺氧是執(zhí)行損害的相關(guān)因素,這可以解釋OSAHS患者出現(xiàn)包括執(zhí)行功能在內(nèi)的認(rèn)知功能損害的部分原因。目前,OSAHS引起認(rèn)知障礙的機制尚不完全明確,大致分為兩種:其中一種機制認(rèn)為,慢性間歇性缺氧導(dǎo)致的活性氧種類增加和氧化應(yīng)激導(dǎo)致皮質(zhì)細(xì)胞死亡,從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙;另一種機制強調(diào)了由于睡眠碎片和血氣循環(huán)變化引起的血氣異常和腦內(nèi)平衡變化對額葉和海馬區(qū)域健康的重要性,從而導(dǎo)致記憶,特別是執(zhí)行功能缺陷。Kerner等[23]回顧分析了OSAHS與神經(jīng)系統(tǒng)研究的相關(guān)文獻(xiàn),認(rèn)為OSAHS引起包括認(rèn)知功能障礙在內(nèi)的神經(jīng)精神疾病的機制包括低灌注、內(nèi)皮功能障礙和神經(jīng)炎癥,間歇性缺氧在啟動和放大這些病理過程中起著關(guān)鍵作用。He等[24]將氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平與MoCA評分進(jìn)行回歸分析,認(rèn)為OSAHS引起MCI與氧化應(yīng)激有關(guān)。Li等[25]對OSAHS患者的睡眠微結(jié)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)測,認(rèn)為OSAHS患者睡眠微結(jié)構(gòu)破碎與認(rèn)知功能下降明顯相關(guān)。上述研究均為OSAHS患者認(rèn)知功能損害提供了潛在的病理生理機制,仍待進(jìn)一步研究及探討。

綜上,中青年OSAHS患者存在整體認(rèn)知損害,執(zhí)行功能障礙主要表現(xiàn)在抑制、轉(zhuǎn)移、工作記憶方面,慢性間歇性缺氧及反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停時間是中青年OSAHS患者執(zhí)行受損的可能機制;因此,中青年OSAHS患者應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)并積極干預(yù),糾正間歇性缺氧及睡眠紊亂,從而有效延緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與進(jìn)展,以期提高生活質(zhì)量。