多慧玲 魏華娟 梁 燕 吳 笛 趙 揚

（石家莊市中醫(yī)院，河北石家莊050021）

特發(fā)性膜性腎病（IMN）是最為常見的成人原發(fā)性腎病綜合征的病理類型之一，該病的病理學(xué)特征為腎小球基底膜上皮細(xì)胞側(cè)可見較多的免疫復(fù)合物沉積，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、水腫、高脂血癥等。IMN的病因病機尚未明確，可能與血清M型磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A）以及缺乏25-羥維生素D3[25-（OH）D3]等因素有關(guān)[1-3]。西藥治療IMN主要選用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合非免疫抑制劑[4]，鹽酸貝那普利為治療IMN常用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑[5]，但治療效果不佳且易出現(xiàn)肝功異常等不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療IMN已成為研究熱點之一，且取得了令人滿意的療效。臨床發(fā)現(xiàn)IMN患者多見脾腎陽虛兼血瘀濕熱證，治宜健脾補腎利濕、清熱活血通絡(luò)。筆者以趙玉庸教授“腎絡(luò)瘀阻”病機學(xué)說為指導(dǎo)[6]，擬“健脾利濕通絡(luò)方”治療脾虛腎絡(luò)瘀阻型IMN，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)將相關(guān)臨床研究結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年1月我院腎內(nèi)科確診IMN且辨證屬“脾虛腎絡(luò)瘀阻證”的患者72例，按隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組36例。治療組男25例，女11例；平均年齡（46.22±10.45）歲；平均病程（8.54±2.41）個月；病情程度評分（7.14±1.31）分。對照組男23例，女13例；平均年齡（47.97±8.87）歲；平均病程（9.15±3.38）個月；病情程度評分（6.95±2.09）分。2組患者年齡、性別等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《腎活檢病理學(xué)》[7]特發(fā)性膜性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腎穿刺活檢并結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷為IMN。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]158中慢性腎炎“脾腎氣虛證”及“濕濁證”辨證標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合本科室對IMN的臨床經(jīng)驗，擬定“脾虛腎絡(luò)瘀阻證”辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腰脊酸痛（冷痛），疲倦乏力；全身浮腫，納少或脘脹；全身浮腫，泄瀉、五更泄瀉。次癥：精神萎靡；月經(jīng)失調(diào)；肌膚甲錯或肢體麻木；舌苔白（白膩），有齒痕；脈沉細(xì)或沉遲無力。凡具備2項主癥及2項次癥者（舌脈必須具備其一），即可診斷脾虛腎絡(luò)瘀阻證。

1.2.3 病情程度評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]157中慢性腎炎輕重分級標(biāo)準(zhǔn)對病情分級后根據(jù)自擬評分標(biāo)準(zhǔn)評分。重度：24 h尿蛋白定量在2.1～3 g，腎功能不正常（血肌酐≥133～442 μmol/L），明顯浮腫，明顯血瘀證表現(xiàn)（面色晦暗或黧黑，腰痛固定或呈刺痛，肌膚甲錯或肢體麻木，舌色紫暗或有瘀點、瘀斑，脈象細(xì)澀，尿纖維蛋白降解產(chǎn)物含量升高，血液流變學(xué)檢測全血黏度、血漿黏度升高。具備2項表現(xiàn)者即可確定血瘀證）；中度：24 h尿蛋白定量持續(xù)在1～2 g，腎功能正常，浮腫可輕可重，有血瘀證臨床表現(xiàn)（具備上述1項血瘀證表現(xiàn)者即可確定）；輕度：24 h尿蛋白定量持續(xù)在1 g以下，腎功能正常，浮腫不明顯，有或無血瘀證臨床表現(xiàn)。按輕、中、重度分別記3、6、9分。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)腎穿刺活檢，確診為IMN腎?。ú±矸制跒棰衿诨颌蚱?，腎功能正常者）；臨床表現(xiàn)為重度水腫，且24 h尿蛋白定量≥3.5 g，且≤6.0 g，血肌酐≤132 μmol/L；符合中醫(yī)辨證“脾虛腎絡(luò)瘀阻”型；年齡在15～65歲；愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性膜性腎病、妊娠期及哺乳期婦女、腎功能異常者；合并有嚴(yán)重精神類疾病和心腦血管、肝臟及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；肝炎、腫瘤、藥物等引起的繼發(fā)性膜性腎病患者；使用免疫抑制劑者；未按規(guī)定服藥，無法判斷藥物療效，或患者病情資料不全等影響療效安全性判斷者。

2 治療方法

2.1 對照組 予口服鹽酸貝那普利片（洛汀新，北京諾華制藥有限公司，批號：H20030514，規(guī)格10 mg×14片），1片/d。如咳嗽明顯可改用血管緊張素受體拮抗劑，口服厄貝沙坦（安博維，賽諾菲制藥有限公司，批號：J20130049，規(guī)格0.15 g×7片），1片/d（本研究所有患者均未使用該藥）。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑健脾利濕通絡(luò)方。藥物組成：黃芪20 g，茯苓15 g，澤瀉10 g，炒白術(shù)12 g，土茯苓10 g，車前子15 g，冬瓜皮15 g，蟬蛻10 g，地龍10 g，酒烏梢蛇10 g，龜甲9 g，積雪草15 g，丹參10 g，紅花10 g，玄參12 g，麥冬12 g。兼有胸水者加大腹皮15 g，葶藶子9 g。中藥湯劑由石家莊市中醫(yī)院制劑室提供。水煎250 mL，每日1劑，分早晚2次服。

2組療程均為12周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 24 h尿蛋白定量 治療前與治療第1、3、6、12周時檢測2組患者24 h尿蛋白定量。

3.1.2 血清學(xué)指標(biāo) 治療前后檢測2組患者血清白蛋白、肌酐、甘油三酯、膽固醇水平。

3.1.3 血清M型磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體陽性率 治療前后檢測2組患者血清PLA2R抗體陽性率。依據(jù)BECK等[1]研究，血清PLA2R抗體檢測范圍在20～1500 RU/mL為陽性。

3.1.4 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]158制定脾虛腎絡(luò)瘀阻中醫(yī)證候評分量表：主癥（腰脊酸痛或冷痛，疲倦乏力，納少脘脹，五更泄瀉，全身浮腫）根據(jù)癥狀的無、輕、中、重分別賦0、3、6、9分；次癥（精神萎靡，月經(jīng)失調(diào)，肌膚甲錯，肢體麻木，舌苔白或白膩，有齒痕，脈沉細(xì)或沉遲無力），根據(jù)癥狀的無、輕、中、重分別賦0、1、2、3分。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]162制定。臨床控制/痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；尿蛋白持續(xù)陰性或24 h尿蛋白定量正常，腎功能正常。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；尿蛋白持續(xù)減少50%，腎功能基本正常（與正常值相差不超過15%）。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥30%，24 h尿蛋白定量減少25%，腎功能有改善。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征及實驗室指標(biāo)均無改善或加重。總有效率（%）=（臨床控制/痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料用（）表示，組內(nèi)比較采用獨立樣本 t 檢驗，組間比較采用配對 t 檢驗，計數(shù)資料組間比較選用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前與治療第1、3、6、12周時24 h尿蛋白定量比較 見表1。

3.4.2 2組患者治療前后血清白蛋白、肌酐、甘油三酯、膽固醇水平比較 見表2。

3.4.3 2組患者治療前后血清PLA2R抗體陽性率比較 治療組與對照組治療前血清PLA2R抗體陽性率分別為69.44%、75.00%，治療后分別為13.88%、30.55%，均明顯低于本組治療前（P＜0.05）。治療組治療后血清PLA2R抗體陽性率明顯低于對照組（P＜0.05）。

3.4.4 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療組與對照組治療前中醫(yī)證候積分分別為（34.25±7.41）分、（36.71±7.62）分，治療后分別為（11.19±8.73）分、（18.23±9.39）分，均明顯低于本組治療前（P＜0.05）。治療組治療后中醫(yī)證候積分明顯低于對照組（P＜0.05）。

3.4.5 2組患者臨床療效比較 見表3。

表1 治療組與對照組治療前與治療第1、3、6、12周時24 h尿蛋白定量比較（） 單位：g

表1 治療組與對照組治療前與治療第1、3、6、12周時24 h尿蛋白定量比較（） 單位：g

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組同期比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療第1周 治療第3周 治療第6周 治療第12周治療組 36 5.64±3.11 4.61±2.11 3.15±0.35 1.15±0.98#* 0.16±0.21#*對照組 36 5.60±2.40 4.79±1.01 3.89±2.11 2.19±3.15 1.87±2.01#

表2 治療組與對照組治療前后血清白蛋白、肌酐、甘油三酯、膽固醇水平比較（）

表2 治療組與對照組治療前后血清白蛋白、肌酐、甘油三酯、膽固醇水平比較（）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 時間 例數(shù) 血清白蛋白/（g/L） 血肌酐/（μmol/L） 甘油三酯/（mmol/L） 膽固醇/（mmol/L）治療組 治療前 36 21.85±2.91 95.36±12.82 3.56±0.64 10.84±4.13治療后 33.14±3.39#* 98.12±11.87 1.41±0.18# 5.28±3.05#對照組 治療前 36 21.24±2.85 93.81±14.01 3.51±0.61 11.38±3.18治療后 28.92±3.18# 99.83±11.61 1.31±1.21# 5.41±2.87#

表3 治療組與對照組臨床療效比較 單位：例

3.5 安全性評價 對照組有3例患者出現(xiàn)肝功能輕度異常，藥物減量后緩解。

4 討論

IMN的發(fā)病機制復(fù)雜，西醫(yī)主要以激素聯(lián)合烷化劑或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、雷公藤多苷等免疫抑制藥物治療為主，長期服用易致骨髓感染、出血性膀胱炎等情況發(fā)生[9]，并加重腎臟組織損傷[10]。雷公藤多苷起效快，但不良反應(yīng)較多，如消化道癥狀、月經(jīng)紊亂、肝功能惡化等[11]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等非免疫抑制藥物亦用于治療IMN以降低尿蛋白、改善腎臟微循環(huán)。對于血壓正常，腎病綜合征較嚴(yán)重者會引起腎臟缺血甚至急性腎損傷等副作用[12]。

IMN可歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“尿濁”等范疇，《諸病源候論·水腫病諸候》論述水腫的病機為“腎虛不能宣通水氣，脾虛又不能制水，故水氣盈溢，滲液皮膚，流遏四肢，故通身腫也”。中醫(yī)認(rèn)為IMN的病因病機為虛實夾雜，一則陽不化氣、濕瘀阻絡(luò)，二則脾腎陽虛、風(fēng)邪伏腎、濕瘀互結(jié)。本虛標(biāo)實，以脾腎氣虛為本，氣滯、水濕、濕熱、瘀血為標(biāo)[13-15]。我們把“絡(luò)病理論”與多年臨床實踐相結(jié)合，認(rèn)為IMN患者多由脾腎虧虛、脾虛水停、血瘀陰傷、腎絡(luò)瘀阻導(dǎo)致脾虛腎絡(luò)瘀阻型IMN，故治以補腎健脾、化瘀滋陰通絡(luò)。健脾利濕通絡(luò)方是以五苓散、補陽還五湯合清營湯化裁而成。方中黃芪健脾益氣補腎，以補先天之本及后天之本，其含有的黃芪甲苷成分可減輕腎足細(xì)胞的損傷，用于治療膜性腎病[16]；茯苓、澤瀉、炒白術(shù)、土茯苓、車前子、冬瓜皮以利水消腫，有實驗表明茯苓多糖能明顯改善2型糖尿病小鼠的腎臟損傷[17]，白術(shù)的粗糖組分和石油醚組分能通過健脾利水改善大鼠脾虛水濕內(nèi)停狀態(tài)[18]；龜甲、積雪草、玄參、麥冬清熱滋陰養(yǎng)血；丹參、紅花活血通絡(luò)化瘀；酒烏梢蛇主攻“腎臟之風(fēng)”祛風(fēng)濕通經(jīng)絡(luò)，蟬蛻藥性輕涼，疏風(fēng)活血，地龍寒咸降泄，善走竄，清熱利尿通絡(luò)，藥理研究發(fā)現(xiàn)三藥合用可降低蛋白尿，提高腎小球濾過率以修復(fù)腎臟[19-20]。諸藥合用共奏補腎健脾利濕，清熱滋陰活血，通絡(luò)化瘀之功。

24 h尿蛋白定量能夠比較準(zhǔn)確地反映患者蛋白尿的嚴(yán)重程度，是臨床上判斷腎病綜合征的重要標(biāo)志物之一[21]。血清中的白蛋白由肝細(xì)胞合成，臨床上通過檢測血清白蛋白以觀察腎臟的情況。肌酐屬于既被腎小球濾過但又不被腎小管重吸收的小分子，因此肌酐的濃度基本上能夠反映腎小球的濾過率[22]。甘油三酯和膽固醇升高繼發(fā)于腎病綜合征[23]。PLA2R抗體存在于絕大多數(shù)IMN患者機體內(nèi)[24]，其對疾病的診斷具有相關(guān)性，有助于監(jiān)測患者的病情和預(yù)后情況。

本研究結(jié)果表明，與單純西藥治療相比，加用健脾利濕通絡(luò)方治療脾虛腎絡(luò)瘀阻型IMN能提高總有效率（P＜0.05），改善24 h尿蛋白定量、血清白蛋白水平及血清PLA2R抗體陽性率、中醫(yī)證候（P＜0.05），且用藥安全。有關(guān)健脾利濕通絡(luò)方的確切作用機制仍待進(jìn)一步研究。