董杰 祝宏 凌霞 勵(lì)曉濤 戴兵 朱發(fā)明

[摘要] 目的 評(píng)估杭州地區(qū)無償獻(xiàn)血者血液篩查過程中丙型肝炎病毒（Hepatitis c virus，HCV）的殘余風(fēng)險(xiǎn)。 方法 回顧分析本中心2016年1月～2017年12月無償捐獻(xiàn)全血者284 691例次，HCV血液篩查流程采用兩次酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）和一次核酸檢測(cè)（Nucleic acid test，NAT）模式。利用流行率-窗口期殘余風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)初次獻(xiàn)血者和重復(fù)獻(xiàn)血者進(jìn)行HCV殘留風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 結(jié)果 杭州地區(qū)捐獻(xiàn)全血的初次獻(xiàn)血者HCV檢測(cè)陽(yáng)性率顯著高于重復(fù)獻(xiàn)血者（P<0.01）。初次獻(xiàn)血者HCV流行率為每10萬4.530（95%CI：2.712～5.211），ELISA檢測(cè)殘余風(fēng)險(xiǎn)為每百萬7.446（95%CI：4.458～8.565）， NAT檢測(cè)殘余風(fēng)險(xiǎn)每百萬0.621（95%CI：0.372～0.714）。重復(fù)獻(xiàn)血者HCV流行率為每10萬1.510（95%CI：0.904～1.737），ELISA檢測(cè)殘余風(fēng)險(xiǎn)為每百萬2.482（95%CI：1.486～2.855）， NAT檢測(cè)殘余風(fēng)險(xiǎn)每百萬0.207（95%CI：0.124～0.238）。 結(jié)論 開展血液核酸檢測(cè)可明顯降低HCV血液篩查的殘余風(fēng)險(xiǎn)，杭州地區(qū)輸血傳播HCV的殘留風(fēng)險(xiǎn)處于非常安全水平。

[關(guān)鍵詞] 殘余風(fēng)險(xiǎn);丙型肝炎病毒;無償獻(xiàn)血者;血液篩查

[中圖分類號(hào)] R512.62? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）16-0144-04

An assessment of residual risk of hepatitis C virus in blood screening of unpaid blood donors in Hangzhou area

DONG Jie1，2? ?ZHU Hong1，2? ?LING Xia1，2? ?LI Xiaotao1，2? ?DAI Bing1，2? ?ZHU Faming1，2

1.Blood Center of Zhejiang Province， Hangzhou? ?310006， China; 2.Zhejiang Key Laboratory of Blood Safety Research，Hangzhou? ?310052， China

[Abstract] Objective To assess the residual risk of hepatitis C virus（HCV） in blood screening of unpaid blood donors in Hangzhou area. Methods 284，691 cases of whole blood donors in our center from January 2016 to December 2017 were retrospectively analyzed. The HCV blood screening process adopted the mode of two enzyme-linked immunosorbent assays（ELISA） and one nucleic acid test（NAT）. The prevalence rate-window period residual risk model was used to assess the residual risk of HCV in first time and repeat blood donors. Results The positive rate of HCV detection in first time blood donors in Hangzhou area was significantly higher than that in repeat blood donors（P<0.01）. Among first time blood donors， the prevalence rate of HCV was 4.530 per 100 000（95%CI：2.712-5.211）， the residual risk of ELISA was 7.446 per million（95%CI： 4.458-8.565）， and the residual risk of NAT was 0.621 per million（95%CI： 0.372-0.714） per million. Among repeat blood donors， the prevalence rate of HCV was 1.510 per 100 000（95%CI： 0.904-1.737）， the residual risk of ELISA was 2.482 per million（95%CI： 1.486-2.855）， and the residual risk of NAT was 0.207 per million（95%CI： 0.124-0.238）. Conclusion Blood nucleic acid testing can significantly reduce the residual risk of HCV blood screening. The residual risk of HCV transmission through blood transfusion in Hangzhou is at a very safe level.

[Key words] Residual risk; Hepatitis C virus（HCV）; Unpaid blood donors; Blood screening

我國(guó)法規(guī)要求采供血機(jī)構(gòu)必須對(duì)獻(xiàn)血者血液進(jìn)行人類免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、梅毒螺旋體等病原體標(biāo)志物的篩查，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）和核酸檢測(cè)（Nucleic acid test，NAT）技術(shù)。盡管經(jīng)過嚴(yán)格規(guī)范的篩查，但仍存在一定的殘留風(fēng)險(xiǎn)[1，2]，其中窗口期風(fēng)險(xiǎn)為主要的輸血?dú)堄囡L(fēng)險(xiǎn)來源[3，4]。評(píng)估獻(xiàn)血者殘余風(fēng)險(xiǎn)有利于明確傳染性輸血風(fēng)險(xiǎn)，為檢測(cè)方法改進(jìn)及篩查策略調(diào)整提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，這對(duì)于保障輸血安全具有重要意義。為了解杭州地區(qū)輸血傳播HCV的殘留風(fēng)險(xiǎn)，本研究在回顧分析獻(xiàn)血人群HCV流行病學(xué)資料基礎(chǔ)上，運(yùn)用流行率-窗口期數(shù)學(xué)模型評(píng)估了輸血傳播HCV的殘留風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年1月～2017年12月浙江省血液中心的全血無償獻(xiàn)血者284 691例次，按照獻(xiàn)血次數(shù)分為首次無償獻(xiàn)血者和重復(fù)無償獻(xiàn)血者兩組。首次無償獻(xiàn)血者定義為在我中心第一次參加無償獻(xiàn)血者，重復(fù)無償獻(xiàn)血者定義為在我中心參加無償獻(xiàn)血2次及以上人群。利用流行率-窗口期殘余風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)初次獻(xiàn)血者和重復(fù)獻(xiàn)血者進(jìn)行HCV殘留風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.2試劑與儀器

酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）試劑盒：丙型肝炎抗體酶聯(lián)免疫法診斷試劑盒[美國(guó)Ortho-Clinical Diagnostic Inc公司和英科新創(chuàng)（廈門）科技有限公司];所有ELISA檢測(cè)試劑均經(jīng)中國(guó)生物制品研究所檢定合格。核酸檢測(cè)試劑盒（美國(guó)Roche Molecular Systems Inc和Grifols Diagnostic Solutions Inc公司）。ELISA方法檢測(cè)HCV抗體采用瑞士Hamilton STAR進(jìn)行標(biāo)本加樣、全自動(dòng)酶免分析儀FAME24/20（瑞士Hamilton公司）上自動(dòng)孵育洗板判讀結(jié)果。核酸檢測(cè)儀器為全自動(dòng)核酸檢測(cè)系統(tǒng)（美國(guó)Roche公司的Cobass201和Grifols公司的Procleix Panter）。所有儀器經(jīng)過校準(zhǔn)并處于正常狀態(tài)，所用試劑經(jīng)確認(rèn)且在有效期內(nèi)使用，樣本的檢測(cè)嚴(yán)格按試劑和設(shè)備說明書操作。

1.3 檢測(cè)策略

根據(jù)《血站技術(shù)操作規(guī)程》（2015版）的有關(guān)規(guī)定，HCV感染標(biāo)志物采用2次血清學(xué)檢測(cè)和1次核酸檢測(cè)。

1.4 結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 ELISA結(jié)果判讀? 2種ELISA試劑均為非反應(yīng)性，則判為ELISA檢測(cè)結(jié)果陰性;1種及以上ELISA試劑為反應(yīng)性，則判為ELISA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性。

1.4.2 核酸檢測(cè)結(jié)果判讀? 嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。（1）混樣模式。Roche Cobas s201核酸檢測(cè)系統(tǒng)采用6人份混合模式，當(dāng)混樣出現(xiàn)反應(yīng)性則需要進(jìn)行單人份的拆分實(shí)驗(yàn)?；鞓訖z測(cè)無反應(yīng)性或混樣拆分單檢無反應(yīng)性，則判定標(biāo)本核酸結(jié)果為陰性。拆分單檢為反應(yīng)性，則判定為核酸結(jié)果為陽(yáng)性。（2）單人份模式。Procleix Panter核酸檢測(cè)系統(tǒng)采用單人份檢測(cè)模式。單人份檢測(cè)無反應(yīng)性，判定為核酸結(jié)果為陰性;單人份檢測(cè)呈現(xiàn)反應(yīng)性，判定為核酸結(jié)果為陽(yáng)性。

1.4.3 獻(xiàn)血者HCV結(jié)果綜合判定? ELISA檢測(cè)結(jié)果陰性和核酸檢測(cè)結(jié)果陰性，則判定獻(xiàn)血者最終結(jié)果為HCV檢測(cè)陰性;ELISA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性或核酸結(jié)果為陽(yáng)性，判定獻(xiàn)血者最終結(jié)果為HCV檢測(cè)陽(yáng)性。

1.5 流行率-窗口期數(shù)學(xué)殘余風(fēng)險(xiǎn)模型

按照世界衛(wèi)生組織（WHO）2018年校訂的輸血傳播病原體殘余風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法[5]。簡(jiǎn)要如下：獻(xiàn)血者殘余風(fēng)險(xiǎn)（RR）=I×WP，其中I即為重復(fù)獻(xiàn)血者或初次獻(xiàn)血者流行率，WP為“窗口期”的時(shí)間（年）。計(jì)算公式中ELISA方法檢測(cè)窗口期為60 d，核酸檢測(cè)為5 d[6]。重復(fù)獻(xiàn)血者流行率（I，每100 000）=研究期間陽(yáng)轉(zhuǎn)的重復(fù)獻(xiàn)血者人數(shù)/（研究期間所有的獻(xiàn)血者人數(shù)×重復(fù)獻(xiàn)血者平均獻(xiàn)血間隔時(shí)間（人年）×10 000，其中重復(fù)獻(xiàn)血者平均獻(xiàn)血間隔時(shí)間計(jì)算方法為：某重復(fù)獻(xiàn)血者當(dāng)次HCV檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的采血時(shí)間減去上次獻(xiàn)血的采血時(shí)間，即為該重復(fù)獻(xiàn)血者的獻(xiàn)血間隔時(shí)間;所有重復(fù)獻(xiàn)血者獻(xiàn)血間隔時(shí)間的均值，即為重復(fù)獻(xiàn)血者平均獻(xiàn)血間隔時(shí)間。初次獻(xiàn)血者陽(yáng)性率=重復(fù)獻(xiàn)血者陽(yáng)性率×3。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用均數(shù)和95%置信區(qū)間（95%CI）表示。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2016年1月～2017年12月杭州地區(qū)全血初次無償獻(xiàn)血者為164 820例次，占獻(xiàn)血人群的57.89%，其中HCV檢測(cè)陽(yáng)性123例，陽(yáng)性率為0.746‰。全血重復(fù)無償獻(xiàn)血者為119 871例次，占獻(xiàn)血人群的42.11%，HCV檢測(cè)陽(yáng)性4例（其中NAT單獨(dú)陽(yáng)性1例），陽(yáng)性率為0.033‰。全血初次獻(xiàn)血者HCV陽(yáng)性率顯著高于重復(fù)獻(xiàn)血者（P<0.01）。

全血初次獻(xiàn)血者流行率為每10萬4.530（95%CI：2.712～5.211），ELISA檢測(cè)殘余風(fēng)險(xiǎn)為每百萬7.446（95%CI：4.458～8.565）， NAT檢測(cè)殘余風(fēng)險(xiǎn)每百萬0.621（95%CI：0.372～0.714）。重復(fù)獻(xiàn)血者HCV血清陽(yáng)轉(zhuǎn)平均時(shí)間間隔為605 d（605±360.1）d，獻(xiàn)血者流行率為每10萬1.510（95%CI：0.904～1.737），ELISA檢測(cè)殘余風(fēng)險(xiǎn)為每百萬2.482（95%CI：1.486～2.855）， NAT檢測(cè)殘余風(fēng)險(xiǎn)每百萬0.207（95%CI：0.124～0.238）。見表1。

3 討論

評(píng)估輸血?dú)堄囡L(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義，可指導(dǎo)血液篩查策略和制定有關(guān)防控措施。目前有多種方法可評(píng)估窗口期所導(dǎo)致的殘余風(fēng)險(xiǎn)[7，8]，包括回顧性病例調(diào)查法、隊(duì)列研究法、流行率-窗口期模型等[9]?；仡櫺圆±{(diào)查法是通過調(diào)查經(jīng)輸血感染某種病原體的受血者，從而評(píng)估該病原體經(jīng)輸血傳播的殘余風(fēng)險(xiǎn);隊(duì)列研究法通過在輸血前、輸血后周期性間隔采集受血者血液標(biāo)本來監(jiān)測(cè)有無發(fā)生受血者感染，是評(píng)估經(jīng)血傳播疾病風(fēng)險(xiǎn)最準(zhǔn)確的方法之一。但上述兩種方法操作難，在實(shí)際工作中難以實(shí)現(xiàn)。目前通常采用數(shù)學(xué)模型來評(píng)估輸血?dú)埩麸L(fēng)險(xiǎn)，其操作分析簡(jiǎn)單，分析結(jié)果數(shù)據(jù)處于可接受狀態(tài)。本文采用流行率-窗口期模型評(píng)估HCV血液篩查殘余風(fēng)險(xiǎn)，其利用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果及獻(xiàn)血者信息，可分析人群規(guī)模較大，且避免了失訪和偏差的產(chǎn)生，具有一定的優(yōu)勢(shì)。但該數(shù)學(xué)模型中窗口期、初次獻(xiàn)血者流行率、重復(fù)獻(xiàn)血者流行率等數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性非常關(guān)鍵。窗口期受檢測(cè)方法和試劑質(zhì)量等因素的影響，本研究中HCV檢測(cè)窗口期參考世界衛(wèi)生組織（WHO）指南[3]中的數(shù)據(jù)，這樣便于保障結(jié)果的準(zhǔn)確性。

數(shù)學(xué)模型中獻(xiàn)血者流行率的定義非常關(guān)鍵，分析公式中的流行率與常規(guī)檢測(cè)計(jì)算出的HCV陽(yáng)性率有所不同，但檢測(cè)出的陽(yáng)性數(shù)據(jù)是其計(jì)算的基礎(chǔ)。如何保證檢測(cè)出的HCV反應(yīng)性結(jié)果是真正的HCV感染者值得探索。由于ELISA檢測(cè)抗HCV中存在生物學(xué)反應(yīng)性問題，因此對(duì)抗HCV標(biāo)本進(jìn)行確認(rèn)實(shí)驗(yàn)是最準(zhǔn)確的[10，11]，但其投入費(fèi)用大，通常篩查實(shí)驗(yàn)室并不常規(guī)進(jìn)行確認(rèn)實(shí)驗(yàn);而兩次ELISA和一次核酸檢測(cè)模式中，單一ELISA試劑反應(yīng)性標(biāo)本中存在較高比例的假陽(yáng)性[12，13]，直接引用這些數(shù)據(jù)會(huì)導(dǎo)致計(jì)算出的風(fēng)險(xiǎn)偏高。因此在現(xiàn)有檢測(cè)策略基礎(chǔ)上，學(xué)者們提出采用ELISA雙試劑反應(yīng)性、NAT反應(yīng)性或者S/CO值范圍等來作為陽(yáng)性標(biāo)本確認(rèn)的替代方法[14，15]。本實(shí)驗(yàn)中采用ELISA初復(fù)檢雙陽(yáng)和（或）NAT陽(yáng)性方法作為HCV確認(rèn)的替代方法，有效提高了分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。

研究顯示獻(xiàn)血人群特性、HCV攜帶率、檢測(cè)試劑靈敏性等因素均會(huì)影響殘余風(fēng)險(xiǎn)大小。何子毅等[6]報(bào)道東莞市HCV殘余風(fēng)險(xiǎn)范圍為1/15 599～l/346 020，該結(jié)果將所有ELISA反應(yīng)性標(biāo)本均計(jì)為陽(yáng)性，HCV陽(yáng)性反應(yīng)標(biāo)本未進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，因此存在較高假陽(yáng)性，從而導(dǎo)致殘余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估偏高。王迅等[16]、Shang G等[17]分別報(bào)道上海市和深圳地區(qū)ELISA檢測(cè)HCV殘余風(fēng)險(xiǎn)分別為1/101 000和1/59 588，上述數(shù)據(jù)中未覆蓋血液核酸情況，前者與本研究的ELISA檢測(cè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相近，后者高于本研究風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，可能與獻(xiàn)血人群、選擇試劑等特性有關(guān)。Busch MP等[18]報(bào)道美國(guó)血液核酸檢測(cè)后HCV輸血?dú)埩麸L(fēng)險(xiǎn)降至1/1000 000以下，但在感染率較高的東南亞國(guó)家，則為1/143 000～1/52 000。Kim MJ等[19]報(bào)道隨著檢測(cè)試劑靈敏度的提高和核酸檢測(cè)的應(yīng)用，韓國(guó)HCV輸血傳播殘余風(fēng)險(xiǎn)從2000/2001年的1/81 431降低到2009/2010 年的1/2 984 415。這些數(shù)據(jù)提示血液核酸檢測(cè)可以明顯降低輸血?dú)埩麸L(fēng)險(xiǎn)[20]，本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也支持這一觀點(diǎn)。

總之，本研究采用數(shù)學(xué)模型分析了HCV殘余風(fēng)險(xiǎn)，為進(jìn)一步提高血液安全性提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù);今后實(shí)驗(yàn)室可將數(shù)學(xué)模型評(píng)估經(jīng)血傳播疾病殘余風(fēng)險(xiǎn)作為動(dòng)態(tài)觀察指標(biāo)，建立血液預(yù)警機(jī)制，以提升血液安全;同時(shí)可利用該模型對(duì)新檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)行預(yù)測(cè)，對(duì)投入和產(chǎn)出做出客觀評(píng)價(jià)。

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（收稿日期：2020-01-20）