陶 丹 郭蓮怡

錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內一科(121001)

背景：多種炎癥標志物對評估癌癥患者的預后有一定的價值，但對癌癥及其癌前病變診斷價值的研究少見。目的：初步探討NLR、PLR以及MPV對腺瘤性息肉和結直腸癌的診斷意義。方法：回顧性分析2017年9月—2019年7月于葫蘆島市中心醫(yī)院行內鏡檢查的198例結直腸癌患者(A組)、254例腺瘤性息肉患者(B組)、88例非腺瘤性息肉患者(C組)和202名健康體檢者(D組)的臨床病理資料，比較各組WBC、NEU、LYM、PLT、MPV、NLR、PLR、CEA。采用ROC曲線分析各指標診斷結直腸癌、腺瘤性息肉的價值。結果：NLR、PLR、MPV與各組性別、年齡均無關(P>0.05)。A組WBC、NEU、PLT、NLR、PLR、CEA顯著高于B組、C組、D組(P<0.05)，LYM、MPV顯著降低(P<0.05)。B組LYM、PLT顯著低于C組(P<0.05)，NLR顯著升高(P<0.05)；B組WBC、NEU、NLR、CEA顯著高于D組(P<0.05)，PLT顯著降低(P<0.05)。界值分別為1.93、153.86、10.55 fl時，NLR、PLR、MPV診斷結直腸癌的AUC分別為0.877、0.734、0.704；NLR聯(lián)合CEA診斷結直腸癌的AUC為0.929；聯(lián)合NLR、PLR、MPV和CEA診斷結直腸癌的AUC為0.932。界值為1.62時，NLR診斷腺瘤性息肉的敏感性為68.1%，特異性為67.1%，AUC為0.659，而PLR、MPV對腺瘤性息肉無明顯診斷價值。結論：NLR、PLR、MPV可能對結直腸癌具有提示意義，聯(lián)合CEA可提高診斷效能；NLR可能為篩查腺瘤性息肉提供一種新的血液學方法。

結直腸癌(CRC)的發(fā)病率在所有腫瘤中位居第三位，死亡率位居第二位[1]。據(jù)報道，CRC的生存期受病情發(fā)展的影響，Ⅰ期CRC患者的5年生存率為91%，Ⅱ期82%，Ⅳ期僅12%[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)對提高5年生存率起有至關重要的作用。

腺瘤性息肉包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和管狀絨毛狀腺瘤，占所有結直腸息肉的70%～80%，其癌變率為1.4%～9.2%，癌變時間為10～15年[3]。與不給予任何干預相比，內鏡下切除腺瘤可預防75%的CRC[4]。而增生性息肉、炎癥性息肉等基本不會發(fā)生癌變。目前結直腸息肉的檢出主要依靠結腸鏡，對息肉的敏感性和特異性超過98%，但侵入性、重復性、低依從性、穿孔等風險限制其成為一種普篩工具。

慢性炎癥可影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個階段[5]。多種生物學標志物包括中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)、平均血小板體積(MPV)和C反應蛋白可用于評估全身炎癥反應，且對多種癌癥患者的預后具有一定的評估價值，包括乳腺癌[6]、胃癌[7]、腎細胞癌[8]、非小細胞肺癌[9]、肝細胞癌[10]、子宮頸癌[11]、CRC[12]。然而，目前關于聯(lián)合NLR、PLR、MPV和CEA診斷結直腸息肉和CRC的研究較少見。本研究通過探討CRC、腺瘤性息肉、非腺瘤性息肉中NLR、PLR、MPV的特點，旨在探討三者診斷結直腸息肉和CRC的價值。

對象與方法

一、研究對象

本研究采用回顧性分析方法，收集2017年9月—2019年7月于葫蘆島市中心醫(yī)院內鏡中心行內鏡檢查確診的198例初治CRC患者(A組)、254例腺瘤性息肉患者(B組)、88例非腺瘤性息肉患者(C組)。納入標準：患者資料完整，內鏡及其病理結果符合結直腸息肉和CRC者。排除標準：①有急性、慢性炎癥，嚴重肝腎功能不全者，除CRC外其他癌癥者；②Peutz-Jeghers綜合征、家族性腺瘤性息肉病患者；③有血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病患者；④他汀類藥物服用史者；⑤腸道準備欠佳、不能進入小腸末端以及視野不清晰者。以同期于體檢中心行健康體檢者202名作為對照(D組)。所有受試者均知情同意，研究方案經(jīng)葫蘆島市中心醫(yī)院倫理委員會批準。

二、方法

收集并記錄患者的一般資料。所有被檢查者禁食8 h以上，抽取靜脈血2 mL，檢測白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)(NEU)、淋巴細胞計數(shù)(LYM)、血小板計數(shù)(PLT)、MPV，檢測方法嚴格按照說明書進行。結腸鏡檢查由具備5年及以上經(jīng)驗的內鏡醫(yī)師操作，所有患者接受3 d無渣飲食，聚乙二醇+二甲硅油行腸道準備，便秘者提前3 d口服乳果糖。所有病理結果均經(jīng)兩位病理醫(yī)師重新閱片后診斷。

三、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件，采用K-S檢驗檢測數(shù)據(jù)的正態(tài)性，以四分位數(shù)描述非正態(tài)分布變量，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，亞組比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用Spearman秩相關分析評估相關性析。采用ROC曲線分析各指標的診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、NLR、PLR、MPV與各組性別、年齡關系

198例A組患者中，男性119例，女性79例，平均年齡(64.4±10.19)歲；254例B組患者中，男性166例，女性88例，平均年齡(56.83±9.61)歲；88例C組患者中，男性62例，女性26例，平均年齡(53.38±9.11)歲；202例D組患者中，男性88例，女性114例，平均年齡(50.95±9.27)歲。Spearman秩相關分析結果顯示，各組NLR、PLR、MPV與性別、年齡均無明顯相關性(P>0.05)。

二、各組相關指標的分析

A組WBC、NEU、PLT、NLR、PLR、CEA顯著高于B組、C組、D組(P<0.05)，LYM、MPV顯著降低(P<0.05)。B組LYM、PLT顯著低于C組(P<0.05)，NLR顯著升高(P<0.05)；B組WBC、NEU、NLR、CEA顯著高于D組(P<0.05)，PLT顯著降低(P<0.05)。C組PLR顯著低于D組(P<0.05；表1)。

表1 各組間相關指標的統(tǒng)計分析M(P25，P75)

三、NLR、PLR、MPV、CEA診斷CRC的價值

ROC曲線分析顯示，界值為1.93時，NLR診斷CRC的AUC為0.877，敏感性為79.4%，特異性為83.0%；界值為153.86時，PLR診斷CRC的AUC為0.734，敏感性為63.9%，特異性為75.2%；界值為10.55 fl時，MPV診斷CRC的AUC為0.704，敏感性為74.7%，特異性為57.9%；界值為5 ng/mL時，CEA診斷CRC的AUC為0.849，敏感性為46.7%，特異性為96.1%(表2、圖1、圖2)。

表2 NLR、PLR、MPV、CEA及其聯(lián)合診斷CRC的價值

圖1 MPV診斷CRC的ROC曲線

圖2 NLR、PLR、CEA及其聯(lián)合診斷CRC的ROC曲線

NLR聯(lián)合CEA診斷CRC的敏感性為82.8%，特異性為88.9%，AUC為0.929；當NLR、PLR、MPV、CEA聯(lián)合診斷時，敏感性增至91.1%，特異性為83.7%，AUC為0.932。說明聯(lián)合診斷可顯著提高敏感性，但特異性有所下降，AUC明顯升高。NLR聯(lián)合CEA診斷CRC的效能與四者聯(lián)合相比無明顯差異。

四、NLR、PLR、MPV診斷腺瘤性息肉的價值

界值為1.62時，NLR診斷腺瘤性息肉的敏感性為68.1%，特異性67.1%，AUC為0.659，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，而PLR、MPV對診斷腺瘤性息肉無明顯價值(P>0.05；表3、圖3)。

表3 NLR、PLR、MPV診斷腺瘤性息肉的價值

圖3 NLR、PLR、MPV診斷腺瘤性息肉的ROC曲線

討 論

目前已證實約15%的癌癥與持續(xù)性感染和慢性炎癥相關。腺瘤性息肉作為CRC的癌前病變，存在經(jīng)典的“腺瘤-癌”的癌變途徑。正常腸上皮被杯狀細胞產(chǎn)生的黏液所覆蓋，且細胞之間存在緊密連接，可阻止細菌及其產(chǎn)物進入固有層。而結直腸腺瘤細胞不能產(chǎn)生黏液，形成有效的細胞間連接，使腸道細菌及其產(chǎn)物進入腫瘤基質，激活腫瘤相關巨噬細胞、NEU，活化的炎癥細胞一方面可產(chǎn)生活性氧和活性氮的中間體，促進鄰近上皮細胞發(fā)生突變，引起DNA損傷和基因組的不穩(wěn)定，從而導致癌癥發(fā)生；另一方面可產(chǎn)生包括IL-23在內的炎性細胞因子，進一步激活TNF、IL-6、IL-17、IL-21、IL-22，各種炎性細胞因子在腺瘤上表達，激活NF-κB和STAT3信號，促進腫瘤細胞的存活和增殖[14]。有研究表明非甾體消炎藥可減少全身炎癥和CRC的風險[15-16]。NLR、PLR、MPV作為全身炎癥標志物，可能對CRC、腺瘤性息肉具有潛在的診斷價值。

中性粒細胞能產(chǎn)生各種細胞因子，有助于腫瘤微環(huán)境的形成，促進癌細胞增殖、血管生成和轉移。然而，淋巴細胞具有抗腫瘤的特性，在癌癥過程中的免疫監(jiān)視環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用，主要通過細胞毒性作用引起癌細胞死亡，從而抑制癌細胞增殖和轉移擴散[17]。相對于NEU和LYM，NLR具有更好的穩(wěn)定性。NLR升高，免疫平衡狀態(tài)被打破，使炎癥向促進腫瘤的方向發(fā)展，導致預后不良。作為炎癥標志物，已證實NLR對多種癌癥的預后具有評估價值[18]。Chua等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，NLR>5與晚期CRC患者進展風險增加有關，且部分患者接受化療后NLR正?；筛纳破錈o進展生存期。本研究中，CRC組NLR顯著高于腺瘤性息肉組、非腺瘤性息肉組和對照組(P<0.05)，而腺瘤性息肉組又顯著高于非腺瘤性息肉組和對照組(P<0.05)，與多項研究[20-23]結果相似。

血小板與炎癥和血栓形成有關，可釋放許多細胞因子，如血小板衍生生長因子、血小板因子和血小板反應蛋白、血管內皮生長因子、凝血酶敏感蛋白-1等，在促進腫瘤的血行播散，刺激腫瘤細胞增殖與黏附、浸潤，以及腫瘤組織的血管生成過程中發(fā)揮重要作用[24]。MPV是一種炎癥指標，可反映血小板的功能，與疾病活動的嚴重程度有關[25]。炎癥條件下大血小板的降解增加可能會導致MPV降低，這可能是因為較大的血小板對刺激更敏感，導致大量較大的血小板更有可能被選擇性降解[26]。本研究中，CRC組MPV明顯低于其余三組，且其余三組間相比差異無統(tǒng)計學意義。與多項研究[27-28]結果一致。

PLR升高時，慢性炎癥逐漸朝著腫瘤的方向發(fā)展。Emir等[22]發(fā)現(xiàn)NLR、PLR可作為監(jiān)測腺瘤性息肉發(fā)展至侵襲性腫瘤的標志物。多項研究[29-30]表明NLR、PLR可用于評估早期CRC的預后。本研究中，CRC組PLR顯著高于其余三組，但腺瘤性息肉患者與對照者之間無明顯差異，需進一步加大樣本量進行研究。

本研究中，界值為1.93時，NLR診斷CRC的AUC優(yōu)于PLR和MPV，且敏感性高于經(jīng)典腫瘤標志物CEA，但特異性較低。NLR和CEA聯(lián)合后，敏感性、特異性、AUC均有所升高。聯(lián)合NLR、PLR、MPV、CEA四個指標時，診斷CRC的敏感性、AUC提高，而特異性有所下降。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，界值為1.62時，NLR診斷腺瘤性息肉的AUC為0.659，而PLR、MPV無明顯診斷價值。說明NLR可能可作為一種篩查腺瘤性息肉的新的血液學方法。但本研究為單中心回顧性初步研究，故研究結論尚需行多中心、前瞻性研究來進一步證實。