劉佳楠 董宇

[摘要] 目的 探討利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病患者的臨床療效及安全性。 方法 選擇2019年3～4月在我院診斷治療的2型糖尿病患者100例為研究對(duì)象，BMI≥28 kg/m2。隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各50例。對(duì)照組給予鹽酸二甲雙胍緩釋片治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用利拉魯肽注射液治療。比較兩組治療后血糖水平、體質(zhì)量、BMI、腰圍及不良反應(yīng)。 結(jié)果 （1）治療后，兩組FBG、2 h PBG、HbA1c水平均較治療前顯著下降（P<0.05）;治療后，觀察組FBG、2 h PBG、HbA1c水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。（2）兩組治療后體質(zhì)量、BMI、腰圍均較治療前顯著下降（P<0.05）;治療后觀察組體質(zhì)量、BMI、腰圍均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。（3）兩組治療期間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病具有較好的臨床療效及安全性。

[關(guān)鍵詞] 肥胖;2型糖尿病;GLP-1受體激動(dòng)劑;利拉魯肽;鹽酸二甲雙胍緩釋片

[中圖分類號(hào)] R587.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）15-0127-04

Clinical efficacy and safety of liraglutide in the treatment of patients with obesity and type 2 diabetes

LIU Jia'nan ? DONG Yu

Department of Pharmacy，the Central Hospital of Jiamusi City in Heilongjiang Province，Jiamusi ? 154002，China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of liraglutide in the treatment of patients with obesity and type 2 diabetes. Methods 100 patients with type 2 diabetes who were diagnosed and treated in our hospital from March to April 2019 were selected as the research subjects，with BMI≥28 kg/m2. They were randomly divided into observation group and control group， with 50 cases in each group. The control group was given metformin hydrochloride sustained-release tablets，and the observation group was given liraglutide injection on the basis of the control group. The blood glucose level，body mass，BMI，waist circumference and adverse reactions were compared between the two groups after treatment. Results （1）After treatment，the levels of FBG，2 h PBG and HbA1c in the two groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05）; after treatment，the levels of FBG， 2 h PBG and HbA1c in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. （2） The body weight， BMI and waist circumference in both groups after treatment were significantly decreased compared with those before treatment（P<0.05）; the body mass， BMI and waist circumference in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment（P<0.05）. （3）There was no statistically significant difference in adverse reactions between the two groups during treatment（P>0.05）. Conclusion Liraglutide has a good clinical efficacy and safety in the treatment of obesity complicated with type 2 diabetes.

[Key words] Obesity; Type 2 diabetes; GLP-1 receptor agonist; Liraglutide; Metformin hydrochloride sustained-release tablets

我國是糖尿病患者最多的國家，在過去的30年來，我國糖尿病發(fā)病率急劇上升，在2013年的調(diào)查中，發(fā)病率為10.9%，在此調(diào)查中，估計(jì)中國糖尿病前期的患病率為35.7%。老年人、男性、城市居民、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)、超重、肥胖者患病率更高;同樣，老年人、男性、超重和肥胖者糖尿病前期的患病率更高[1]?？梢姺逝峙c糖尿病的發(fā)病具有一定的相關(guān)性，肥胖可能增加胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖水平升高。胰高血糖素樣肽-1（Glucagon like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑是一種新型的治療2型糖尿病的藥物[2，3]。GLP-1主要由回腸和結(jié)腸L細(xì)胞分泌，與受體結(jié)合后，發(fā)揮血糖依賴性的腸促胰島素分泌[4]。GLP-1受體激動(dòng)劑通過促進(jìn)胰島素分泌，控制血糖，使患者獲益。本文分析肥胖2型糖尿病患者GLP-1受體激動(dòng)劑治療的臨床療效及安全性，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年3～4月在我院診斷治療的2型糖尿病患者100例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]者;（2）BMI≥28 kg/m2者;（3）空腹血糖>7.5 mmol/L者;（4）糖化血紅蛋白≥7.0%者;（5）近3個(gè)月體重穩(wěn)定者;（6）對(duì)本次研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）糖尿病急性并發(fā)癥者;（2）反復(fù)發(fā)生低血糖者;（3）依從性差者;（4）合并心腦血管或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。100例患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各50例。觀察組男26例，女24例，年齡49～70歲，平均（58.2±6.3）歲;對(duì)照組男27例，女23例，年齡50～72歲，平均（58.5±6.6）歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法

兩組患者均給予飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)和鹽酸二甲雙胍緩釋片（正大天晴藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字20031104，規(guī)格：60 s）降血糖治療，1次0.5 g，每日1次;同時(shí)根據(jù)是否合并血脂異常、高血壓等常規(guī)調(diào)節(jié)血脂及控制高血壓治療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用利拉魯肽注射液[諾和力，諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160037，3 mL：18 mg（預(yù)填充注射筆）]治療，起始劑量0.6 mg/d，1周后，劑量增加至1.2 mg/d，血糖控制仍不理想者，1周后可將劑量增加至1.8 mg/d，每日劑量最多不超過1.8 mg。兩組均治療3個(gè)月評(píng)價(jià)效果。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療3個(gè)月后，比較治療前及治療后兩組患者空腹血糖、餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PBG）和HbA1c，抽取晨起空腹外周血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。記錄兩組患者治療前后體重、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍、收縮壓、舒張壓。記錄兩組患者治療期間惡心嘔吐、腹痛腹瀉、低血糖等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較

見表2。治療后，兩組FBG、2 h PBG、HbA1c水平均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組FBG、2 h PBG、HbA1c水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后體質(zhì)量、BMI、腰圍比較

見表3。兩組治療后體質(zhì)量、BMI、腰圍均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組體質(zhì)量、BMI、腰圍均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3兩組治療期間不良反應(yīng)比較

見表4。兩組治療期間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.544，P>0.05）。觀察組輕微惡心2例，對(duì)照組輕微惡心1例，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn);觀察組低血糖3例，對(duì)照組低血糖2例，主要表現(xiàn)為心悸、出汗等，無低血糖昏迷。

3 討論

糖尿病是一種全身性進(jìn)行性疾病，并發(fā)癥多且嚴(yán)重。糖尿病高發(fā)的主要原因與超重/肥胖人群不斷增加有關(guān)，肥胖與2型糖尿病發(fā)病率呈正相關(guān)，肥胖程度越嚴(yán)重，2型糖尿病的發(fā)病率越高。中度肥胖者糖尿病的發(fā)病率高于同年齡正常體重的4倍，而高度肥胖者2型糖尿病的發(fā)病率為正常體重的21倍。且2型糖尿病患者多呈肥胖狀態(tài)。肥胖者發(fā)展為糖尿病的病理生理機(jī)制還不明確。目前一般認(rèn)為是由于體脂堆積引起胰島素抵抗，發(fā)生高胰島素血癥，肌肉及其他組織對(duì)葡萄糖的利用降低，容易發(fā)生糖耐量下降，進(jìn)一步發(fā)展為糖尿病。肥胖降低了組織對(duì)胰島素的敏感性。研究顯示，發(fā)胖史、開始發(fā)胖年齡、發(fā)胖程度、既往最大體重、既往最大BMI均與糖尿病有關(guān)，開始發(fā)胖年齡越早，發(fā)胖程度越大，患糖尿病的危險(xiǎn)性越大[7，8]。糖尿病的發(fā)病不僅與體質(zhì)量有關(guān)，與體質(zhì)分布也密切相關(guān)[9]。腹性肥胖被認(rèn)為與糖尿病患病率密切相關(guān)[10]。腰圍的增加與糖尿病、糖耐量降低密切相關(guān)。因此，在本次研究中將腰圍也作為評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。

肥胖是糖尿病的高危因素，也增加治療的難度。鹽酸二甲雙胍緩釋片是目前臨床上治療糖尿病的一線藥。鹽酸二甲雙胍緩釋片能促進(jìn)胰島素與受體結(jié)合而提高糖尿病患者對(duì)胰島素的敏感性，增加周圍組織對(duì)糖的無氧酵解而促進(jìn)糖的利用、抑制脂肪分解、減少血漿游離脂肪酸水平、削弱胰島素抵抗而改善葡萄糖的利用而發(fā)揮降血糖、降血脂、抑制動(dòng)脈硬化的作用[11]。在本次研究中，經(jīng)過治療后，對(duì)照組血糖水平下降，體重有所下降，BMI也有所下降。

臨床在診斷糖尿病時(shí)，β細(xì)胞功能通常近剩50%，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降。GLP-1是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)，進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)，GLP-1產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60%。2型糖尿病患者GLP-1對(duì)胰島素分泌具有較強(qiáng)的促進(jìn)作用。進(jìn)食促進(jìn)小腸GLP-1分泌，作用于腦組織促進(jìn)飽腹感，降低食欲，降低β細(xì)胞負(fù)荷，作用于β細(xì)胞增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌，作用于α細(xì)胞減少餐后胰高血糖素分泌，作用于胃幫助調(diào)節(jié)胃排空，作用于肝臟降低胰高血糖素水平，減少肝糖輸出。GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)人體具有多種直接的生理作用。作用于胰腺，增加葡萄糖依賴性的胰島素分泌，提高β細(xì)胞敏感性，促進(jìn)胰島合成，抑制胰高血糖素分泌[12，13]。作用于肝臟，可降低肝糖輸出，作用于胃腸道，抑制胃腸道運(yùn)動(dòng);作用于心臟，保護(hù)與改善心臟功能。另外，在動(dòng)物試驗(yàn)中還顯示其可增加β細(xì)胞量，作用于腦組織，降低腦組織能量攝入，提高記憶、認(rèn)知功能。利拉魯肽屬于GLP-1受體激動(dòng)劑，其97%的氨基酸序列與人GLP-1同源。在本次研究中，觀察組血糖水平控制更高，體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍下降更多。在既往的研究中也顯示，利拉魯肽有利于體質(zhì)量的降低，而體質(zhì)量下降有利于血糖的控制[14]。在既往的研究中還顯示，利拉魯肽可改善胰島素抵抗情況[15]。安全性分析結(jié)果顯示，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，提示利拉魯肽具有較好的安全性。本次研究中未能對(duì)胰島素分泌及胰島素抵抗的指標(biāo)進(jìn)行分析，以期在今后研究中收集資料進(jìn)行分析。

綜上所述，利拉魯肽輔助治療肥胖2型糖尿病可顯著提高血糖控制水平，減低BMI，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，具有較好的安全性。

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（收稿日期：2019-12-27）