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2型糖尿病認知功能障礙患者靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的度中心度改變

2020-08-04 06:22:44李坤華張清伍建林李巍郭大靜李傳明
關(guān)鍵詞:測驗認知障礙功能障礙

李坤華,張清,伍建林*,李巍,郭大靜,李傳明

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科,重慶 400010;2.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科,遼寧大連 116001;3.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科,遼寧大連 116023;*通訊作者 伍建林 cjr.wujianlin@vip.163.com

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)是認知障礙的重要危險因素,并將認知障礙進展為癡呆的風(fēng)險提高1.5~2.5倍,其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢,但目前T2DM認知功能障礙(T2DM with cognitive impairment,T2DMCI+)的確切發(fā)病機制尚不清楚[1-2]。既往多以健康對照組研究T2DM患者或以T2DM無明顯并發(fā)癥患者為對照組研究T2DM不伴認知功能障礙(T2DM without cognitive impairment,T2DMCI-)并發(fā)癥患者在靜息狀態(tài)下腦活動及功能連接的異常改變[3-6],但對T2DMCI+患者腦網(wǎng)絡(luò)異常改變的研究鮮見報道。度中心度(degree centrality,DC)是一種以體素為節(jié)點、基于圖論法研究各節(jié)點與全腦功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點連接關(guān)系的腦網(wǎng)絡(luò)連接分析技術(shù),而不是僅限于某一特定的節(jié)點或腦網(wǎng)絡(luò)的研究,避免了人為選擇感興趣區(qū)導(dǎo)致的主觀性。DC是目前描述節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中地位最簡單、最直接的方法[7],反映節(jié)點中心程度,并且對腦網(wǎng)絡(luò)改變的評價具有較高的可靠性及可重復(fù)性等優(yōu)勢[8],在神經(jīng)精神領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用[9-10],但在T2DM患者中的研究鮮有報道。因此,本研究以T2DMCI-患者為對照組,采用靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)的DC分析法探究T2DMCI+患者腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點變化及其與臨床資料間可能存在的相關(guān)性,以從靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點中心程度的角度為T2DM認知障礙可能的發(fā)病機制提供神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性收集2015年6月—2017年1月于大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院及大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者57例。納入標準:①所有T2DM患者均符合《中國2型糖尿病防治指南》[11]的診斷標準,且病程均≥1年;②年齡≥40歲,右利手,受教育年限≥6年。排除標準:①糖尿病相關(guān)或心、肝、腎嚴重并發(fā)癥;②中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病;③酒精、香煙和(或)精神藥物依賴者;④腦白質(zhì)病變(年齡相關(guān)的白質(zhì)改變量表評分>1分);⑤MRI檢查禁忌證;⑥r(nóng)s-fMRI數(shù)據(jù)處理不符合質(zhì)控標準者。根據(jù)蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評分結(jié)果[12],MoCA評分<26分者為T2DMCI+組,共25例;MoCA≥26分為T2DMCI-組,共32例。本研究獲得大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(審批號2014-65),所有受試者在研究前均簽訂知情同意書。

收集受試者的一般資料并進行神經(jīng)心理學(xué)測驗。神經(jīng)心理學(xué)測驗包括MoCA評分、畫鐘測驗(clock drawing test,CDT)、詞語流暢度測驗(verbal fluency test,VFT)、數(shù)字廣度測驗(digit span test,DST)、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(auditory verbal learning test,AVLT)及連線測驗A(trail making test-A,TMT-A),其中,MoCA評分是對總體認知功能的評估;CDT及VFT分別主要評估患者視空間及詞語聯(lián)想認知功能;DST主要測試注意力;TMT-A反映認知速度、注意力及執(zhí)行力;AVLT主要代表執(zhí)行力、短時與延時記憶。所有認知功能測試時間共40~45 min。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Verio 3.0T超導(dǎo)MR掃描儀及12通道頭部專用線圈,正式掃描前采用水模對頭部線圈實施質(zhì)量檢測,確保每個線圈通道均無異常。囑受試者安靜取仰臥位,閉雙眼、保持清醒、盡量保持頭部不動及避免任何思維活動,同時戴耳塞以減小掃描儀噪聲對受試者的影響,關(guān)閉檢查室內(nèi)燈光,盡量避免不必要的電磁及噪聲干擾。先采集常規(guī)FLAIR排除器質(zhì)性病變及嚴重腦白質(zhì)病變,掃描參數(shù):TE 77 ms,TR 4000 ms,層數(shù)20,層厚5.0 mm;3D-T1WI結(jié)構(gòu)像采用矢狀位3D快速磁化強度預(yù)備梯度回波序列,掃描參數(shù):TE 2.22 ms,TR 2530 ms,層數(shù)192,層厚1 mm,翻轉(zhuǎn)角7°,矩陣224×224,視野224 mm×224 mm,體素大小1 mm×1 mm ×1 mm;rs-fMRI采用梯度平面回波序列(gradient echo and planner imaging,GRE-EPI),掃描參數(shù):TE 30 ms,TR 2000 ms,層數(shù)31,層厚3.5 mm,翻轉(zhuǎn)角90°,矩陣64×64,視野224 mm×224 mm,體素大小3.5 mm ×3.5 mm×3.5 mm,共采集240個時間點。

1.3 rs-fMRI數(shù)據(jù)處理與分析 基于Matlab R2012b平臺,采用靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)處理助手軟件(DPABI V4.2)對原始數(shù)據(jù)行預(yù)處理及DC值計算,具體步驟:①圖像格式轉(zhuǎn)換;②功能像去除前10個時間點;③時間序列校正;④頭動校正(去除平動>2.5 mm或轉(zhuǎn)動>2.5°的受試者);⑤去除腦脊液、腦白質(zhì)及全腦平均信號及頭動參數(shù)等協(xié)變量;⑥采用頻率帶寬0.01~0.08 Hz進行濾波;⑦空間標準化,去除嚴重超過腦模板界限者;⑧空間平滑,采用6 mm高斯平滑核;⑨構(gòu)建人腦功能連接組:在DPARSF默認的腦模板內(nèi)計算每個受試者任意節(jié)點(體素)對之間的相關(guān)性得到70 831×70 831的相關(guān)系數(shù)矩陣;⑩根據(jù)公式(1)計算DC:計算與每個腦功能連接組內(nèi)的每個節(jié)點有顯著功能連接(r>0.25)[8]的其他節(jié)點數(shù)量,獲得每個節(jié)點的顯著相關(guān)性權(quán)重總和DC,再除以全腦DC均值獲得標準化DC值,最終采取FisherZ值轉(zhuǎn)換,獲得每個受試者腦功能連接組的Z值化DC分布圖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0及DPABI V4.2軟件,計量資料以表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以性別、年齡、受教育年限、糖尿病病程、是否患有高血壓以及由基于體素的形態(tài)測量法(VBM)分析生成的灰質(zhì)體積作為回歸協(xié)變量,采用DPABI V4.2對兩組受試者的DC統(tǒng)計圖進行雙樣本t檢驗,檢驗結(jié)果經(jīng)AphaSim多重比較校正,體素簇>170、P<0.05時差異有統(tǒng)計學(xué)意義;在T2DMCI+組中提取與T2DMCI-組比較DC值存在顯著差異腦區(qū)的相應(yīng)DC值,與受試者一般資料行相關(guān)性分析,連續(xù)變量行Pearson相關(guān)分析,有序分類變量行Kendall tau-b相關(guān)分析,并對相關(guān)性結(jié)果進行錯誤發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate,F(xiàn)DR)校正,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者年齡、性別、受教育年限、T2DM病程、體重指數(shù)及空腹血糖比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。兩組患者MoCA、VFT、AVLT、AVLT-5 min、AVLT-20 min及DST 評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05),但CDT及TMT-A評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05;表1)。

2.2 兩組DC值比較 雙樣本t檢驗發(fā)現(xiàn),與T2DMCI-組比較,T2DMCI+組左側(cè)頂下回DC值較低,右側(cè)舌回較高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05;表2,圖1)。

表1 T2DMCI+組與T2DMCI-組患者一般資料及神經(jīng)心理學(xué)測驗比較(±s)

表1 T2DMCI+組與T2DMCI-組患者一般資料及神經(jīng)心理學(xué)測驗比較(±s)

注:T2DMCI+為2型糖尿病認知功能障礙,T2DMCI-為2型糖尿病不伴認知功能障礙,MoCA為蒙特利爾認知評估量表,CDT為畫鐘測驗,VFT為詞語流暢度測驗,DST為數(shù)字廣度測驗,AVLT為聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗,TMT-A為連線測驗A

參數(shù) T2DMCI+組 T2DMCI-組 images/BZ_16_1743_992_1801_1034.png/t值 P值 性別(男/女,例) 10/15 13/19 0.002 0.962 0.053 受教育年限(年) 10.56±2.90 11.20±3.17 -0.809 0.422 年齡(歲) 58.27±5.08 54.14±9.40 1.980 0.687 體重指數(shù)(kg/m2) 26.33±3.61 25.82±3.11 0.568 0.572 T2DM病程(年) 9.68±4.63 9.05±6.66 0.405 0.218 MoCA(分) 22.76±2.52 27.13±1.16 -8.706 <0.001 空腹血糖(mmol/L) 14.23±6.36 12.05±6.71 1.245 0.065 VFT(分) 20.32±6.13 23.81±5.81 -2.199 0.032 CDT(分) 2.48±0.59 2.78±0.61 -1.885 0.027 AVLT-5 min(分) 8.04±2.72 9.59±1.79 -2.595 0.012 AVLT(分) 21.88±5.35 24.88±4.58 -2.276 0.003 DST(分) 10.52±1.87 12.19±2.58 -2.715 0.009 AVLT-20 min(分) 7.64±2.84 9.53±1.72 -3.109 TMT-A(s) 68.55±27.48 56.17±21.73 1.899 0.063

表2 T2DMCI+組與T2DMCI-組DC值具有差異的腦區(qū)

圖1 T2DMCI+組與T2DMCI-組DC值存在差異的腦區(qū)(P<0.05,AlphaSim校正,體素簇>170)左側(cè)頂下回DC值降低(冷色區(qū)域),右側(cè)舌回DC值升高(暖色區(qū)域)

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示,T2DMCI+組左側(cè)頂下回與CDT評分呈正相關(guān)(r=0.389,P=0.020),而右側(cè)舌回DC值與MoCA(r=-0.453,P=0.023)、AVLT-20 min評分(r= -0.430,P=0.032)呈負相關(guān)(圖2);經(jīng)FDR校正后上述相關(guān)性均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其余指標與上述差異腦區(qū)的DC值在多重校正前后均無相關(guān)性(P均>0.05)。

圖2 T2DMCI+組DC值與相關(guān)評分的相關(guān)性。

3 討論

常規(guī)MRI是臨床檢測認知障礙最常用的影像學(xué)方法,但其僅能發(fā)現(xiàn)T2DM患者腦部明顯的結(jié)構(gòu)異常改變,如腦白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死及腦萎縮等,而對無明顯結(jié)構(gòu)異常的認知功能障礙患者應(yīng)用價值有限。rs-fMRI研究表明,T2DM認知障礙患者存在靜息態(tài)腦活動異常,但對腦網(wǎng)絡(luò)研究相對較少,尤其是腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點改變研究更少。本研究發(fā)現(xiàn),與T2DMCI-組比較,T2DMCI+組存在多項認知評分減低,左側(cè)頂下回DC值明顯減低并與CDT評分呈正相關(guān),右側(cè)舌回DC值明顯升高并與MoCA及AVLT-20 min評分呈負相關(guān)。

本研究顯示,T2DMCI+組左側(cè)頂下回DC值明顯減低,提示T2DMCI+組患者左側(cè)頂下回在全腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點中的中心程度明顯減低。左側(cè)頂下回是默認網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分,由多個功能亞區(qū)組成,在整合視聽覺、軀體感覺、記憶力及注意力等方面發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[13],因此左側(cè)頂下回DC值明顯減低可能是T2DMCI+患者多項認知功能障礙的神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ);此外,本研究中T2DMCI+組患者多項認知評分明顯減低以及左側(cè)頂下回DC值與CDT評分呈正相關(guān)進一步佐證了上述推測。既往研究表明,T2DM患者左側(cè)頂下回出現(xiàn)明顯功能連接減低,并可能與T2DM患者的認知功能障礙及高血糖狀態(tài)有關(guān),但本研究中兩組患者血糖水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這可能與本研究樣本量相對較小、單獨一次血糖水平并不能反映患者的血糖控制情況有關(guān);Shi等[14]發(fā)現(xiàn)T2DM伴高血壓患者左側(cè)頂下回皮層厚度變薄,提示T2DM患者神經(jīng)元數(shù)量明顯減少,為本研究中左側(cè)頂下回與全腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點中心程度明顯減低提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。上述研究結(jié)果表明T2DM患者左側(cè)頂下回存在負性功能或結(jié)構(gòu)異常改變,且與認知功能下降相關(guān),與本研究結(jié)果一致,支持左側(cè)頂下回DC值明顯減低可能是T2DMCI+患者多項認知功能下降的神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)。然而,F(xiàn)ang等[6]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者頂下回存在正性異常改變,這可能與不同的分組標準以及分析指標有關(guān)。因此,左側(cè)頂下回DC值下降作為T2DM患者出現(xiàn)認知障礙的具體原因及機制尚有待進一步研究。

此外,本研究發(fā)現(xiàn)T2DMCI+組右側(cè)舌回DC值明顯升高,右側(cè)舌回同樣是負責(zé)多種認知功能的重要腦區(qū),尤其是視覺相關(guān)認知功能[15]。本研究中右側(cè)舌回DC值與MoCA及AVLT-20 min評分呈負相關(guān),故推測T2DMCI+組右側(cè)舌回DC值明顯升高是對認知障礙的代償,并同時表明T2DMCI+組患者認知障礙越嚴重,右側(cè)舌回DC值代償越明顯。MoCA與AVLT-20 min評分分別反映總體認知功能及延時記憶功能,提示右側(cè)舌回與全腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點中心程度的增強可能是對T2DMCI+患者總體認知功能及延時記憶功能障礙進行代償?shù)慕Y(jié)果。既往研究[3-4,15-24]表明T2DM患者右側(cè)舌回存在微結(jié)構(gòu)或自發(fā)性腦活動異常并與認知功能障礙密切相關(guān),提示右側(cè)舌回是與T2DM患者認知障礙相關(guān)的重要腦區(qū);其中部分研究發(fā)現(xiàn)T2DM視網(wǎng)膜病變患者存在與認知功能相關(guān)的右側(cè)舌回自發(fā)性腦活動增強[3,15,23],與本研究結(jié)果一致,表明右側(cè)舌回DC值升高可能是對認知障礙的一種代償表現(xiàn)。然而,另外部分研究則發(fā)現(xiàn)T2DM患者右側(cè)舌回自發(fā)性腦活動降低或皮層厚度降低[4,16-17,24],這可能與分組標準以及分析指標不一致有關(guān);既往文獻多以健康志愿者為對照組研究T2DM患者局部腦活動情況,且部分研究未嚴格區(qū)分T2DM患者的認知水平;本研究采用T2DMCI-患者為對照組研究T2DMCI+患者腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點改變,嚴格區(qū)分T2DM患者認知水平。

本研究的局限性:①T2DMCI+組患者左側(cè)頂下回及右側(cè)舌回DC值與認知評分在未行多重統(tǒng)計校正時存在顯著相關(guān)性,但經(jīng)FDR校正后無顯著相關(guān)性;因此,左側(cè)頂下回及右側(cè)舌回DC值異常與相應(yīng)認知評分之間的相關(guān)性需要謹慎解釋;這可能與樣本量較小有關(guān),因此需要擴大樣本進一步驗證。②橫斷面研究且樣本量相對較小,對T2DM與認知障礙間的因果關(guān)系解釋存在一定的障礙,因此需要大樣本縱向隨訪研究進一步驗證。③T2DM常伴有視網(wǎng)膜病變、高血壓及腦小血管病變等混雜因素,盡管本研究在統(tǒng)計分析中已將常見混雜因素進行回歸分析,但為了進一步減少混雜因素的干擾,今后還需進一步細化分組研究。

總之,T2DMCI+患者靜息狀態(tài)下存在左側(cè)頂下回腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點DC值明顯減低及右側(cè)舌回DC值明顯升高的雙向性變化,并可能與多項認知障礙相關(guān);左側(cè)頂下回DC值減低提示該腦區(qū)在全腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點中的中心程度明顯減低,并可能與腦功能障礙相關(guān),右側(cè)舌回DC值明顯升高可能參與了T2DMCI+患者認知損傷后的代償;本研究為T2DM認知障礙可能的發(fā)病機制提供了新的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù),未來需要進行大樣本縱向隨訪研究以期獲得更高強度的證據(jù)。

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