張白霖，戴振暉，朱琳，王學濤

廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院大學城放射治療區(qū)，廣東廣州 510006；*通訊作者 王學濤 wangxuetao0625@126.com

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是導致癌癥相關(guān)死亡的主要原因。作為一種異質(zhì)性疾病，NSCLC包括腺癌、鱗狀細胞癌等組織學類型。腫瘤的分期及分型是影響NSCLC治療決策的關(guān)鍵因素。Aerts等[1]根據(jù)定量的影像組學方法進行腫瘤分型研究。影像組學結(jié)合臨床因素可提高NSCLC患者無病生存期預測準確率，并可預測局部控制效果[2-5]。

影像組學通過1項或多項特征的取值差異建立預測模型，實現(xiàn)腫瘤分型與分期；但特征值差異不僅來源于腫瘤的類型與進展情況，同時也來源于呼吸運動[6]、掃描參數(shù)[7]、靶區(qū)分割方式[8]等因素對特征值的影響。為獲得理想的預測模型，需要數(shù)量巨大的樣本支持，否則會由于影像組學特征數(shù)量多、研究病例數(shù)量相對少而導致預測建模過擬合[9]。在建模前篩選去除不穩(wěn)定或冗余的特征有利于提升模型魯棒性和預測能力[1,10]。目前常用的篩選方法包括多次靶區(qū)勾畫[2]和重復擺位二次成像[11]。近年來，四維計算機斷層掃描圖像（four-dimensional computed tomography，4DCT）技術(shù)已應用于胸腹部腫瘤的治療和研究中[12]。假定有臨床意義的影像組學特征在4DCT不同時相序列間具有一定的穩(wěn)定性，則可通過比較4DCT不同時相間腫瘤影像篩選影像組學特征。本研究擬分析基于4DCT篩選影像組學特征的可行性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 自“癌癥研究的醫(yī)學圖像開放獲取數(shù)據(jù)庫”[13]下載使用4DCT技術(shù)進行計劃定位的20例 局部進展NSCLC患者200組CT及臨床資料。

圖1 4DCT不同時相圖像示意圖及部分病灶勾畫

1.2 設(shè)備與方法 采用Philips 16排螺旋CT掃描儀（Brilliance Big Bore）。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，自動管電流，分辨率512×512（0.9766 mm），重建層厚3 mm。掃描重建生成4DCT圖像由10個不同呼吸時相的CT序列組成。由1位高年資放療科主治醫(yī)師在全部CT圖像上勾畫腫瘤靶區(qū)。4DCT不同時相圖像示意圖及其病灶勾畫見圖1。

1.3 特征提取 對靶區(qū)CT圖像進行預處理，刪除CT值<-150 Hu及>200 Hu部分，以去除空腔；排除鈣化及骨化部分。

使用圖像生物標記探索軟件提取影像組學特征，包括直方圖特征、形態(tài)學特征、灰度共生矩陣特征（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度游程矩陣特征（grey-level run length matrix，GLRLM）以及領(lǐng)域灰階矩陣特征（neighborhood grey-tone difference matrix，NGTDM），共計60項特征。其中前2類為常規(guī)特征；后3類為3D紋理特征。特征計算公式參照文獻[2]。

1.4 特征分析 分別對20例患者及各自呼吸時相的影像進行編號。每組影像提取特征后，逐對比較各組特征評估穩(wěn)定性。采用一致性相關(guān)系數(shù)（concordance correlation coefficient，CCC）評估特征值在兩組時相影像間的穩(wěn)定性。CCC參考范圍為-1～1，-1代表完全負相關(guān)，1代表完全正相關(guān)。該值接近1則表示特征重復性高[11]。

另外，引入動態(tài)范圍指標（dynamic range，DR）以反映特征值在入組患者間的差異度[11]。該指標同樣考慮該特征的重復性，見公式（1）。

其中，T1k（p）和T2k（p）表示第k個特征在第P個樣本數(shù)據(jù)的兩組時相特征值，n為樣本總數(shù)，Maxk和Mink分別表示第k個特征在整個樣本集中的最大值和最小值。DR范圍0～1，接近1表示該特征在保證重復性的前提下存在反映較大生物學差異的可能。由于同類研究使用的閾值不統(tǒng)一，本文使用多個閾值（0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95）作為特征篩選條件。當CCC或DR大于該閾值時，認為特征滿足要求，同時剔除不滿足要求的特征。

2 結(jié)果

2.1 不同閾值篩選特征 隨著閾值增加，滿足CCC篩選條件的特征占比由85%（51/60）減少至35%（21/60）；滿足DR篩選條件的特征占比由98%（59/60）減少至21.7%（13/60）；同時滿足CCC和DR篩選條件的特征占比由85%（51/60）減少至16.7%（10/60）。CCC和DR自閾值0.9增加到0.95的過程中曲線下降趨勢明顯（圖2）。另外閾值范圍在0.6～0.9時，使用單獨CCC和CCC聯(lián)合DR篩選出的特征占總特征比重曲線重合，即在該閾值范圍內(nèi)。單獨CCC和CCC聯(lián)合DR的篩選結(jié)果一致（表1）。

2.2 各類特征篩選結(jié)果 “F2-形態(tài)”特征相對其他類別特征更穩(wěn)定，具有更好的多樣性；“F5-NGTDM”特征最不穩(wěn)定，缺乏滿足CCC>0.95且DR>0.95的特征；“F3-GLCM”特征中有15項滿足CCC>0.9且DR>0.9，但僅有1項滿足CCC>0.95且DR>0.95。使用CCC>0.95、DR>0.95篩選出10項特征，占本研究總特征數(shù)的16.7%（10/60）。

圖2 CCC和DR不同閾值篩選特征占總特征比重

表1 CCC及DR不同閾值篩選各類特征[例（%）]

3 討論

影像組學需要保證研究結(jié)果的可重復性[14]。僅經(jīng)過多中心研究的驗證才具有臨床應用價值。目前大數(shù)據(jù)研究方法逐漸成為熱門，影像組學研究采用多中心海量的影像數(shù)據(jù)，理論上可篩選出具有高魯棒性的特征，從而建立理想的診斷預測模型，但在實現(xiàn)的過程中存在一定的困難。首先，多中心數(shù)據(jù)的標準化不夠完善，如處理不當，有些不“標準”的數(shù)據(jù)可能對最終結(jié)果產(chǎn)生不可預測的影響；其次，多中心分析相比單中心在樣本數(shù)據(jù)增長數(shù)倍的同時，引入影響特征的因素增多，使得建模的難度激增[9]。因此，目前進行多中心分析尚存在一些困難。除多中心分析一次性考慮大部分因素外，也可通過多次勾畫靶區(qū)、重復擺位二次成像等引入單一因素的方式篩選特征。重復擺位二次成像可在短時間內(nèi)采集影像，保證腫瘤特性不變（反映腫瘤特性的特征值不發(fā)生改變），篩選特征有良好的效果[11]；另一種方式是4DCT，其與重復擺位二次成像在各組影像間的差異來源不同，故認為不受擺位影響的特征很可能也不受呼吸運動的影響。NSCLC臨床上不會進行重復二次擺位成像。NSCLC進行立體定向放療通常需進行4DCT掃描成像，為基于4DCT篩選穩(wěn)定特征提供了可用的數(shù)據(jù)，故本文探討4DCT成像作為一種替代方式以篩除不穩(wěn)定特征的可行性。

CCC是判斷特征穩(wěn)定性的指標，使用閾值由研究者制訂，常用的閾值有0.75、0.80、0.85、0.90、0.95[15]。本文對比4DCT各時相影像的影像組學特征，CCC結(jié)合反映特征動態(tài)范圍的指標DR，使用0.95閾值在60項特征中篩選出10項特征。Aerts等[1]通過重復二次成像方法對影像學特征進行穩(wěn)定性排名，最終選擇統(tǒng)計能量、形狀緊湊性、灰度不均勻性、小波-灰度不均勻性4項特征進行生存率預測的建模，證明了以上特征預測肺癌和頭頸癌預后的價值。其中，前3項特征納入本研究，在一定程度上證明通過4DCT多時相影像對比可作為一種影像組學特征篩選方法。同時，本研究實現(xiàn)的穩(wěn)定性特征篩選與預測模型中的特征選擇不同，后者主要針對影像組學模型的研究目的進行，如預測腫瘤病理分類、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預后生存、治療反應等，特征選擇常用方法包括拉索回歸、支持向量機、隨機森林、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[16-18]。重復擺位二次成像，影像間差異主要來自重復定位在患者體內(nèi)引起的不同形變。由于患者擺位不變，4DCT成像影像間的差異主要來自呼吸周期內(nèi)的不同時間點。理想的做法是結(jié)合以上兩種方式共同實現(xiàn)影像組學特征篩選。Balagurunathan等[11]在肺癌影像重復擺位二次成像影像特征重復性分析中，使用CCC和DR方法（CCC>0.95且DR>0.95）篩選出31項特征，占該研究中總特征數(shù)（189項）的16%，與本研究結(jié)果相同。以上結(jié)果表明兩種方式均可獲得理想的篩選效果。

本研究使用的樣本缺少預后數(shù)據(jù)，無法分析通過4DCT成像方式篩選出的影像組學特征的臨床預測價值；高穩(wěn)定性的影像組學特征的預測價值尚需進一步驗證。

本研究對于一種基于4DCT成像的影像組學特征篩選方式進行評估，基于4DCT多時相對比實現(xiàn)NSCLC影像組學特征穩(wěn)定性分析，從60項特征中篩選出10項穩(wěn)定特征（16%），實現(xiàn)與重復擺位二次成像相近的篩選效果。