鄭翊宸，陳碩，孫愛琦，趙波，李睿*

1.清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，北京 100084；2.上海東軟醫(yī)療科技有限公司，上海 200241；3.麻省總醫(yī)院，馬薩諸塞州波士頓 02114；4.哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，馬薩諸塞州波士頓 02115；*通訊作者 李睿 leerui@tsinghua.edu.cn

心臟病是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病，具有高患病率、高病死率、高治療費用等特點[1]。心臟磁共振電影成像（cine cardiovascular magnetic resonance，CMR）已初步成為心功能評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并在心臟疾病的精準(zhǔn)診斷中發(fā)揮重要作用[2]。然而由于MRI掃描速度較慢，且受心臟自身節(jié)律性運動及呼吸運動的影響，其位置與形態(tài)在成像期間不斷變化，CMR檢查時往往需要患者屏氣配合并使用心電門控，通過采集多個心動周期的數(shù)據(jù)，最終得到心臟在一個心動周期內(nèi)隨時間變化的運動情況。然而，該方法對于心律不齊患者存在掃描效率較低，甚至無法正常掃描等問題；同時該方法依賴于患者屏氣狀況，故不完全屏氣會造成嚴(yán)重的運動偽影；此外，電影成像結(jié)果為經(jīng)過平均的心動周期，無法反映不同心動周期間，尤其是心率異常周期內(nèi)的心臟形態(tài)及功能。

為克服傳統(tǒng)電影方法的問題，研究者們提出了一系列新的心臟成像方法，如并行成像、徑向采集、壓縮感知等，以實現(xiàn)心臟磁共振快速成像[3]。然而，這些方法存在時間分辨率不足、適用范圍受限或依舊需要門控配合等問題，難以獲得多心動周期、高時空分辨率的心臟圖像，也難以用于心律不齊患者。

本研究擬通過基于低秩模型[4-6]和稀疏約束[7]聯(lián)合并行成像的方法實現(xiàn)實時心臟成像，實現(xiàn)在不使用心電門控及屏氣配合條件下的心臟磁共振采集，從而獲得高時間分辨率多個心動周期內(nèi)心臟動態(tài)圖像，并且能夠捕捉異常心動周期的心臟搏動情況。

1 資料與方法

1.1 理論分析 為實現(xiàn)心臟實時成像，本研究使用低秩模型與稀疏約束對心臟信號進行重建恢復(fù)。通常，所采集到關(guān)于心臟的磁共振信號可表達為公式（1）。

其中，di(k,t)代表第i個接收線圈在t時刻采集的k空間數(shù)據(jù)（i的取值范圍是1-Nc，Nc代表接收線圈的個數(shù)），ρ(r,t)表示t時刻r位置的心臟圖像數(shù)據(jù)，Si表示第i個接收線圈的敏感度圖。ηi(k,t)表示第i個接收線圈在t時刻采集的k空間的測量噪聲。圖像重建是從采集獲得的數(shù)據(jù)di(k,t)求解心臟動態(tài)圖像ρ(r,t)的逆問題。

考慮離散的圖像模型，每個圖像序列可通過基于時間空間分布的Casorati矩陣表示，如公式（2）。

其中，M代表時間幀的數(shù)目，N代表一個時間幀內(nèi)對應(yīng)獲取的空間域中像素個數(shù)。

由于心臟動態(tài)圖像中時間與空間高度相關(guān)，故Casorati矩陣C具有低秩特性，即公式（3）。

在求解此低秩問題時，對矩陣C進行分解有：

其中，

在這種低秩表示中，U的列和V的行分別代表C的空間子空間和時間子空間。

根據(jù)理論分析，得到動態(tài)圖像需要空間子空間與 時間子空間兩部分，在數(shù)據(jù)采集中數(shù)據(jù)也分為訓(xùn)練數(shù)據(jù)與成像數(shù)據(jù)兩種。此處使用了特殊的交錯采集軌跡，數(shù)據(jù)高度降采（圖1）。

圖1 實時成像方法的采集軌跡。紫色“●”代表訓(xùn)練數(shù)據(jù)，位于k空間中心低頻區(qū)域，其時間分辨率較高，滿足奈奎斯特抽樣定律；紅色“○”代表成像數(shù)據(jù)，位于k空間外周高頻區(qū)域，通過均勻隨機采樣獲得，空間分辨率較高；虛線將不同時間幀進行分隔，根據(jù)每條訓(xùn)練數(shù)據(jù)與成像數(shù)據(jù)組成的數(shù)據(jù)對即可對應(yīng)重建出一幀圖像

將公式（1）寫成矩陣向量符號表示的形式，見公式（6）。

其中，di表示從第i個接收線圈中采集到的測量數(shù)據(jù)，Ω是稀疏采樣算子，F(xiàn)s是空間傅里葉變換矩陣；Si是包括第i個線圈敏感度圖的對角矩陣；C是表示心臟動態(tài)圖像的Casorati矩陣；ni是第i個線圈的測量噪聲。

使用聯(lián)合低秩約束與稀疏約束，結(jié)合并行成像方法，圖像重建問題可以表示為公式（7）。

其中Rs(UV)表示稀疏約束。

根據(jù)設(shè)計的采集軌跡，使用僅包含k空間中心但時間分辨率較高的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，通過主成分分析估計時間子空間V，然后根據(jù)高空間分辨率的成像數(shù)據(jù)與時間子空間一起估計空間子空間U。

在求解得到U后，根據(jù)C=UV即可求出動態(tài)圖像序列的Casorati矩陣。

1.2 研究對象 前瞻性納入2019年8—12月6名無任何心血管疾病的健康志愿者，其中男5例，女1例；年齡21～26歲，平均（23.5±1.6）歲；同時納入1名26歲女性心律不齊患者進行心臟MRI掃描。其中2名健康志愿者用于對成像方法的優(yōu)化；4名健康志愿者與1名心律不齊患者用于對實時成像方法進行驗證。本研究獲得清華大學(xué)倫理審查委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.3 儀器與方法 使用Philips Ingenia 3.0T MR掃描儀，配合32通道心臟線圈進行掃描。掃描序列包括常規(guī)心臟電影方法及本研究所使用的實時掃描方法，對心臟短軸位進行成像，掃描序列：快速場回波（fast field echo，F(xiàn)FE），視野300 mm×208 mm，空間分辨率2 mm×2.4 mm，層厚8 mm，層數(shù)7，TR 5.4 ms，TE 3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角15°。實時成像方法無需心電門控，在自由呼吸狀態(tài)下采集數(shù)據(jù)，每層采集時間51.3 s，時間分辨率10.8 ms。傳統(tǒng)電影方法使用心電觸發(fā)，配合患者屏氣，采集26個心臟相位，每層采集時間約18.5 s，時間分辨率約30 ms。在實際掃描過程中，采集時間與分辨率隨患者心律存在細(xì)微差異。

1.4 研究方法

1.4.1 仿真實驗 由于實時成像方法結(jié)果受模型參數(shù)影響，故需要選擇合適的參數(shù)。本研究招募2名健康志愿者的6層短軸位數(shù)據(jù)進行重建參數(shù)優(yōu)化。利用低秩模型及稀疏約束，使用不同的低秩模型階數(shù)L與稀疏約束系數(shù)λ，在具有24 GB隨機存取存儲器、3.40 GHz CPU的工作站上進行重建。

使用MATLAB R2018a計算不同重建結(jié)果的信噪比（SNR），進行圖像質(zhì)量評估。使用Image J 1.6.0_24軟件分別針對傳統(tǒng)電影方法與不同參數(shù)下實時成像仿真重建結(jié)果在收縮末期與舒張末期的左心室內(nèi)膜進行勾畫，獲得左心室面積大小后計算實時方法與電影方法的面積比。在保證左心室面積測量一致的前提下，優(yōu)化SNR，確定最優(yōu)參數(shù)。

1.4.2 健康志愿者試驗 優(yōu)化成像序列后對健康志愿者進行掃描。由1名具有3年心臟磁共振研究經(jīng)驗的研究者對實時方法與電影方法的圖像質(zhì)量進行隨機盲法判讀，綜合考慮圖像的偽影以及結(jié)構(gòu)的可 見度。圖像評分包括4個等級：4=優(yōu)秀，3=良好，2=差，1=無可見度。使用MATLAB R2018a計算實時成像方法與傳統(tǒng)電影方法在收縮末期及舒張末期每一層的左心室心內(nèi)膜與心外膜的面積，進而計算射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）、心輸出量（cardiac output，CO）、每搏輸出量指數(shù)（stroke volume index，SVI）及左心室質(zhì)量（left ventricle mass，LVM）。由于實時方法可以捕捉到多個心動周期，因此對隨機選擇的3個心動周期進行計算，將其結(jié)果均值與電影方法進行對比，驗證兩者在心功能評估方面的一致性。

1.4.3 心律不齊患者實驗 通過對納入的心律不齊患者進行實時心臟MRI，驗證該方法對捕捉心動異常周期發(fā)生時心臟逐節(jié)拍變化的可行性，并使用MATLAB R2018a計算心律不齊發(fā)生時左心室面積的變化情況，與正常心動周期進行對比。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用MedCalc 18.2.1軟件，健康志愿者收縮末期及舒張末期的左心室面積、射血分?jǐn)?shù)、心輸出量、每搏輸出量指數(shù)和左心室質(zhì)量等計量資料以表示。使用Bland-Altman分析及Pearson相關(guān)分析實時成像方法和傳統(tǒng)電影方法結(jié)果的一致性。r>0.9表示一致性良好。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 仿真實驗 不同重建參數(shù)條件下SNR、左心室面積比的變化見圖2。隨著低秩模型階數(shù)L的增大，SNR快速下降后逐漸平緩；左心室面積比在舒張末期保持基本一致，在收縮末期下降后保持不變，隨著稀疏約束系數(shù)λ的增大，SNR快速增大后緩慢上升；左心室面積比在舒張末期保持基本一致，在收縮末期緩慢增加后急速上升。通過比較上述參數(shù)的變化，選擇L=25和λ=0.5時左心室面積比接近1，同時擁有較高的SNR。

圖2 SNR、左心室面積比隨模型參數(shù)的變化。A.SNR隨模型階數(shù)L的變化；B.SNR隨稀疏約束系數(shù)λ的變化；C.實時方法與電影方法左心室面積比隨模型階數(shù)L的變化；D.實時方法與電影方法左心室面積比隨稀疏約束系數(shù)λ的變化。C與D各點標(biāo)注了±5%的誤差線

2.2 健康志愿者實驗 實時成像方法與傳統(tǒng)電影成像方法在收縮末期與舒張末期的典型圖像見圖3。2種方法具有相似的形態(tài)。實時成像方法與電影成像方法的圖像質(zhì)量評分分別為（3.75±0.43）分、（3.50±0.50）分，兩者圖像質(zhì)量接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

實時成像方法與傳統(tǒng)電影成像方法每一層的左心室心內(nèi)膜與心外膜面積在收縮末期與舒張末期的Bland-Altman結(jié)果見圖4。兩者心內(nèi)膜面積在收縮末期的均數(shù)差為-0.1 cm2（95%CI-2.2～2.0 cm2），在舒張末期的均數(shù)差為0.2 cm2（95%CI-3.4～3.8 cm2）；心外膜面積在收縮末期的均數(shù)差為-0.5 cm2（95%CI-5.4～4.4 cm2），在舒張末期的均數(shù)差為-0.1 cm2（95%CI-5.2～4.9 cm2）。兩種方法的均數(shù)差接近于0，偏倚較小，故兩者在左心室面積測定方面一致性良好。

圖3 電影方法與實時方法在收縮末期與舒張末期的示例圖像。A～D分別為電影方法收縮末期、電影方法舒張末期、實時方法收縮末期、實時方法舒張末期的圖像

圖4 實時方法與電影方法左心室面積在收縮末期與舒張末期測量心外膜面積一致性的Bland-Altman分析結(jié)果

針對分別由實時成像方法與傳統(tǒng)電影成像方法獲得的心功能參數(shù)EF、CO、SVI和LVM的Bland-Altman一致性分析結(jié)果見圖5。兩者EF的均數(shù)差為0%（95%CI-8%～8%），CO的均數(shù)差為160.3 ml（95%CI-653.1～973.7ml），SVI的均數(shù)差為0.9 ml/m2（95%CI-4.9～6.7 ml/m2），LVM的均數(shù)差為-2.9 g（95%CI-14.2～8.4g）。4種參數(shù)的所有點均位于95%一致性界限內(nèi)。由實時成像方法與傳統(tǒng)電影成像方法獲得的心功能參數(shù)統(tǒng)計信息及相關(guān)系數(shù)見表1。4種心功能參數(shù)的相關(guān)系數(shù)均>0.99。由此判斷，實時成像方法計算所得心功能參數(shù)與傳統(tǒng)電影成像方法所得結(jié)果具有極高的相關(guān)性與一致性。

圖5 實時方法與電影方法心功能參數(shù)EF（A）、CO（B）、SVI（C）與LVM（D）的Bland-Altman分析結(jié)果

表1 實時方法與電影方法心功能參數(shù)的相關(guān)性分析（±s）

表1 實時方法與電影方法心功能參數(shù)的相關(guān)性分析（±s）

注：EF為射血分?jǐn)?shù)，CO為心輸出量，SVI為每搏輸出量指數(shù)，LVM為左心室質(zhì)量

項目 EF（%） CO（ml） SVI（ml/m2） LVM（g） 實時方法 63.10±5.56 5212±1908 35.98±10.81 104.30±32.56 102.10±28.35 r值 0.9934 0.9997 0.9936 0.9916 電影方法 62.56±9.53 5312±2320 35.44±13.45 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 心律不齊患者試驗 心律不齊患者不同心動周期間存在差異。心跳時長在正常心動周期后有2次較短的心動周期，緊接1個較長的心動周期，然后恢復(fù)正常心跳。發(fā)生心律不齊時，舒張末期面積小于正常心動周期，心臟未完全舒張即開始下一次心跳（圖6）。

圖6 心律不齊患者結(jié)果。A.穿過左心室的線在17 s內(nèi)的變化，箭示發(fā)生心律不齊的心動周期；B.發(fā)生心律不齊時左心室面積的變化

3 討論

本研究基于低秩模型與稀疏約束的方法，實現(xiàn)在無需心電門控與屏氣的條件下進行心臟實時成像，能夠在10.8 ms內(nèi)（2倍TR）采集一幀CMR圖像，時 間分辨率優(yōu)于傳統(tǒng)電影成像方法（約30 ms）。同時，本研究初步驗證了實時成像方法對心律不齊患者異常心動周期的結(jié)構(gòu)及功能觀測的可行性。

由于實時心臟成像重建結(jié)果與低秩和稀疏重建參數(shù)有關(guān)，本研究首先應(yīng)用不同重建參數(shù)進行實時成像重建，通過優(yōu)化SNR和左心室面積得到最優(yōu)實時成像重建參數(shù)。低秩約束能夠提高圖像SNR，但約束過于嚴(yán)格時會抑制心臟運動信息：當(dāng)階數(shù)參數(shù)L較小時，圖像的SNR較高，但由于較小的L不能代表心臟的搏動情況，心臟運動受到影響，因而在收縮末期左心室面積被高估；L較大時，可正確反映心臟運動，左心室面積與傳統(tǒng)電影方法一致。然而，較大的L會導(dǎo)致迭代時的病態(tài)問題，因而SNR較低，圖像質(zhì)量受到影響。稀疏模型中，λ較小時，約束被抑制，無法得到相對平滑的結(jié)果，因而SNR相對較低。λ較大時，過強的約束會導(dǎo)致結(jié)果的過度平滑，抑制了心臟的運動，收縮期與舒張期的差距變小，因而在收縮末期時左心室的面積被高估。本研究中，低秩約束階數(shù)L=25和稀疏約束系數(shù)λ=0.5保證了SNR和心臟運動（左心室面積）的平衡。

本研究通過分析健康志愿者心功能參數(shù)以驗證實時成像方法與傳統(tǒng)電影成像方法的一致性。左心室面積的Bland-Altman一致性分析中，2種方法的偏倚較小，充分證明實時方法左心室心內(nèi)膜與心外膜面積與電影方法高度一致。EF、CO、SVI和LVM心功能參數(shù)的Bland-Altman一致性分析中，所有點均位于95%一致性界限內(nèi)，實時方法與電影方法差值的均值接近0，歸一化后的百分比分別是0.2%、1.1%、1.1%和-2%，兩者均值差百分比均≤2%，較小的差距進一步體現(xiàn)其一致性。結(jié)合r>0.99，表明實時方法在心功能參數(shù)上可代替?zhèn)鹘y(tǒng)的電影成像方法。

本研究通過對心律不齊患者的掃描，驗證了實時方法捕捉心臟逐節(jié)拍變化，特別是心律不齊發(fā)生時的可行性。本研究所納入的心律不齊患者心律不齊發(fā)生頻率較低。傳統(tǒng)的心臟電影成像方法無法捕捉并評估心律不齊發(fā)生時心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化。本研究所提出的實時心臟成像能夠捕捉并反映心律不齊發(fā)生時患者左心室的結(jié)構(gòu)和面積變化，且發(fā)現(xiàn)在發(fā)生心律不齊時患者心臟先經(jīng)歷2次較短的心動周期，緊接著經(jīng)歷1個較長的心動周期，這對解釋和觀察心律不齊患者疾病的發(fā)生及發(fā)展規(guī)律具有潛在的輔助作用。

多種快速成像方法也應(yīng)用于心臟成像。衡陽等[8]應(yīng)用圖像序列差分正則項實現(xiàn)了CMR圖像重構(gòu)；陳思吉等[9]基于稀疏和低秩先驗分離的方法進行快速動態(tài)CMR重建；但這2種方法的欠采樣率有限，難以滿足高時間分辨率的要求；另外均為回顧性仿真，未進行前瞻性驗證，評價指標(biāo)僅反映圖像質(zhì)量，而無心功能相關(guān)研究。陳輝等[10]應(yīng)用優(yōu)化實時并行采集技術(shù)的成像序列對心律失?；颊哌M行評估，但圖像的時間分辨率超過60 ms，難以觀察到發(fā)生心律不齊時心臟的細(xì)微運動情況。本研究通過聯(lián)合低秩約束與稀疏約束，結(jié)合并行成像方法實現(xiàn)了無需心電門控和屏氣配合的實時電影成像，解決了臨床心臟成像前準(zhǔn)備復(fù)雜、患者配合欠佳、心律不齊無法評估等多種問題。

本研究從仿真、健康志愿者實驗、心律不齊患者實驗方面反映實時心臟成像方法的可行性與準(zhǔn)確性，但也存在以下局限性：①納入人數(shù)相對較少，未來需要納入更多的志愿者進一步佐證方法的穩(wěn)定性和可重復(fù)性；同時需要納入更多不同病情心律不齊的患者，驗證該方法對不同種類的心臟異常運動捕捉的可行性，并通過進一步計算發(fā)生心律不齊時心動周期的定量參數(shù)，為臨床提供更直觀的依據(jù)。②計算的臨床參數(shù)有限，未來可以計算更多種類的臨床參數(shù)（如與右心室相關(guān)參數(shù)等）；另外采集方位也不僅限于短軸位，為臨床提供更多信息。③采集時間相對較長，由于無需門控配合，使用較多的數(shù)據(jù)量以迭代恢復(fù)動態(tài)圖像，未來需要優(yōu)化數(shù)據(jù)量與圖像質(zhì)量的關(guān)系。④重建速度相對較慢，由于數(shù)據(jù)量較大，重建單層50 s的連續(xù)圖像需要10～20 min，未來通過優(yōu)化重建方法及使用高性能計算機能夠提升重建速度，便于臨床使用。

總之，基于低秩模型與稀疏約束的心臟實時成像方法能夠在無需心電門控與呼吸控制的情況下獲得高時間、空間分辨率的心臟動態(tài)圖像，且與傳統(tǒng)電影方法具有良好的一致性，并能夠捕捉到心臟的異常搏動。實時方法具有掃描容易、適用性廣等特點，值得進一步研究與應(yīng)用。