劉舒佳 ，張軍衛(wèi)，王方永，唐和虎，白金柱，呂振，李建軍

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院脊柱脊髓外科，北京市 100068；3.北京腦重大疾病研究院神經(jīng)損傷與修復(fù)研究所，北京市 100068；4.北京市神經(jīng)損傷與康復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市 100068

脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能重建是近年的臨床熱點(diǎn)[1]，其前提是人腦依然保有產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)指令的能力。電生理學(xué)和功能神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，中樞神經(jīng)損傷后，人腦能夠廣泛重組，具有可塑性[2-4]，但重組方式卻存在爭論。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)因具有較高的時(shí)空分辨率，對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)定位較準(zhǔn)確，可重復(fù)性較好，被廣泛應(yīng)用于腦科學(xué)研究[5]。脊髓損傷患者損傷遠(yuǎn)端肢體感覺和運(yùn)動(dòng)功能缺失，意象運(yùn)動(dòng)(motor imagery,MI)和試圖運(yùn)動(dòng)(attempted movement,MA)成為腦功能研究的主要運(yùn)動(dòng)任務(wù)[6]。

MI 是指想像、模擬特定動(dòng)作的動(dòng)態(tài)過程，而不伴有任何明顯的實(shí)際動(dòng)作[7-8]，等同于運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備和再現(xiàn)[9]。與之對(duì)應(yīng)的是實(shí)際運(yùn)動(dòng)(executive movement,ME)。MI 和ME 均依賴類似的運(yùn)動(dòng)再現(xiàn)，激活共同的腦皮質(zhì)區(qū)域[10-11]；在行為學(xué)水平，二者保持相同的時(shí)間結(jié)構(gòu)并遵循同樣的運(yùn)動(dòng)規(guī)律[12-13]。MA 則是指盡力去做某一動(dòng)作，不論該動(dòng)作最終是否能夠完成。MA所興奮的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與健康人實(shí)際執(zhí)行該動(dòng)作時(shí)所興奮的網(wǎng)絡(luò)相同。

本研究觀察通過不同運(yùn)動(dòng)任務(wù)下，脊髓損傷患者腦皮質(zhì)激活區(qū)域和強(qiáng)度的變化，揭示腦運(yùn)動(dòng)控制功能的可塑性改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2019 年1 月北京博愛醫(yī)院脊柱脊髓外科收治的完全性脊髓損傷患者為患者組，符合美國脊髓損傷協(xié)會(huì)殘損分級(jí)(American Spinal Injury Association Impairment Scale,AIS)[14]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①AIS 分級(jí)A 級(jí)；②病程3～6 個(gè)月，度過脊髓休克期；③足背伸功能缺失(經(jīng)體格檢查、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位檢查證實(shí))[15]；④MI 形象度問卷(Vividness of Motor Imagery Questionnaire,VMIQ)[16]評(píng)分＜60分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能接受MRI 檢查；②顱腦外傷、神經(jīng)疾患，或積極性不高；③并發(fā)四肢骨折或其他嚴(yán)重?fù)p傷。

共納入外傷致脊柱骨折/脫位患者11 例，其中男性9例，女性2例；年齡18～48歲，平均32.6歲；滑鐵盧利足量表評(píng)定為右利足；高中以上文化程度；損傷節(jié) 段T74 例，T102 例，T4、T6、T8、T11、L2各1 例；病程3～6個(gè)月，平均4.1個(gè)月。

在MRI 掃描前1 d 再次查體，確認(rèn)仍為完全性脊髓損傷，沒有恢復(fù)。1 例患者在掃描中表現(xiàn)緊張，檢查發(fā)現(xiàn)心率加快等類幽閉恐懼癥；1 例掃描發(fā)現(xiàn)顳葉部分缺如，但無任何體征、癥狀；1 例發(fā)現(xiàn)顳極部圓形短T2信號(hào)灶，追問病史發(fā)現(xiàn)曾應(yīng)用顱環(huán)牽引治療，推測固定螺栓位置可能有金屬殘留；1 例掃描后表示不能清楚區(qū)分音頻指令與掃描過程中的噪音。均予排除，按照納入標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)足。

對(duì)照組共納入健康志愿者12例，均為本院職工和進(jìn)修醫(yī)師。兩組性別、年齡和VMIQ 均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

所有參與者均簽署知情同意書。本研究獲中國康復(fù)研究中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No.2019-113-1)。

表1 兩組一般情況比較

1.2 方法

采用1.5 T Signa Excite 超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)(美國GE 公司)，標(biāo)準(zhǔn)正交頭顱線圈。以正中矢狀面圖像為定位圖像，獲取橫斷面T1WI 和T2WI 圖像，掃描基線與前-后聯(lián)合連線平行。T1WI 成像參數(shù)：TR/TE 2925 ms/10.4 ms，層厚/間隔5 mm/0 mm，視野24 cm，激勵(lì)次數(shù)4 次。T2WI 采用GE-EPI 序列，TR 3000 ms，TE 40 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，激勵(lì)次數(shù)1 次，矩陣64×64，視野24 cm，層厚/間隔5 mm/0 mm。

首先行定位掃描。28層無間隔掃描線的標(biāo)記要確保頂葉能完全包括在內(nèi)。然后按照功能相-解剖相-功能相的順序掃描。每個(gè)功能相時(shí)長504 s，前24 s為預(yù)掃描期，無數(shù)據(jù)產(chǎn)生。兩次功能相掃描間隔以解剖相掃描，避免患者疲勞和重復(fù)任務(wù)執(zhí)行帶來的興奮性下降。

采用組塊設(shè)計(jì)(block-design)模式，靜息狀態(tài)與運(yùn)動(dòng)任務(wù)執(zhí)行過程交替進(jìn)行，以靜息-想象-靜息-運(yùn)動(dòng)為1 個(gè)循環(huán)，共4 個(gè)循環(huán)。具體的音頻組成：靜息21 s，指令3 s，MI 21 s，靜息21 s，指令3 s，MA/ME 21 s，4 個(gè)循環(huán)共360 s。指令為“準(zhǔn)備想象/運(yùn)動(dòng)開始”；最后指令為“?！?，1 s，任務(wù)結(jié)束。

預(yù)先錄制好的音頻文件通過MRI 內(nèi)部系統(tǒng)播放，輔以內(nèi)部通話系統(tǒng)指導(dǎo)研究。

受檢者每天晨起和睡前各伴隨音頻指令進(jìn)行練習(xí)2次，約30 min，共6 d，第7天進(jìn)行掃描。

1.2.1 MA/ME任務(wù)

對(duì)照組完成ME。閉目平臥，聽到指令后將優(yōu)勢足維持于背屈中立位21 s。用力適度，以僅能對(duì)抗令足背下垂的重力為準(zhǔn)。以長腿石膏模具的前托規(guī)范背屈角度。

脊髓損傷患者無法活動(dòng)足部，完成MA，即盡最大努力去“命令”優(yōu)勢足背伸。

1.2.2 MI任務(wù)閉目平臥，聽到指令后僅想象MA/ME 任務(wù)中描述的內(nèi)容，而并不實(shí)際完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

以疊加于T1解剖相上的后驗(yàn)概率圖(posterior probability maps,PPMs)顯示不同運(yùn)動(dòng)任務(wù)下，兩組腦運(yùn)動(dòng)功能網(wǎng)絡(luò)的激活區(qū)域和程度。

采用運(yùn)行于MATLABR 2007b 平臺(tái)的SPM5 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)后處理。數(shù)據(jù)依次進(jìn)行運(yùn)動(dòng)校正、功能像與結(jié)構(gòu)像配準(zhǔn)、歸一化和平滑。運(yùn)動(dòng)校正以第一時(shí)段成像數(shù)據(jù)的第一幅掃描圖像為基準(zhǔn)，對(duì)同一受試者兩個(gè)時(shí)段的成像數(shù)據(jù)進(jìn)行基于剛體模型的運(yùn)動(dòng)校正?？臻g平滑采用9×9×9 mm 全寬半高高斯核進(jìn)行[17]。運(yùn)動(dòng)校正后，使用SPM5 提供的Bayes 推斷進(jìn)行激活/抑制體素識(shí)別，所得PPMs 投射到運(yùn)動(dòng)校正后寫出的T1解剖相上。

采用SPM5 軟件包提供的Bayes 推斷法進(jìn)行組間分析，效應(yīng)水平閾值采用SPM5 給出的γ 值，概率閾值設(shè)為0.95。效應(yīng)水平閾值γ相當(dāng)于背景噪音的水平。

2 結(jié)果

2.1 MA/ME

對(duì)照組ME 激活區(qū)僅見于右側(cè)側(cè)初級(jí)感覺(primary somatosensory cortex,S1)、頂下小葉(inferior parietal lobule,IPL)、殼核及小腦后葉(圖1、圖4)。患者組MA 激活區(qū)包括雙側(cè)S1/初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(primary motor cortex,M1)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor area,SMA)、背側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)(premotor dorsal cortex,PMd)、扣帶回運(yùn)動(dòng)區(qū)(cingulate motor area,CMA)、外側(cè)蒼白球、小腦，左側(cè)腹側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)(premotor ventral cortex,PMv)、丘腦腹后外側(cè)核、殼核和右側(cè)頂下小葉(圖2、圖4)?；颊呓MMA 所激活程度高于ME 的區(qū)域包括雙側(cè)M1/S1、SMA、上頂葉皮質(zhì)(superior parietal cortex,SP)、CMA、小腦、島葉、丘腦、殼核，右側(cè)頂下小葉(圖3、圖4)。

2.2 MI

對(duì)照組MI激活區(qū)域位于左側(cè)M1，雙側(cè)SMA、顳上回，右側(cè)PMd(圖5、圖8)。患者組MI 激活區(qū)域位于雙側(cè)SMA、前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex,PFC)、島葉，左側(cè)PMv、基底核，右側(cè)PMd、PMv、頂下小葉(圖6、圖8)?；颊呓M激活程度更高的區(qū)域存在于右側(cè)SMA、M1、PMd，左側(cè)SMA、頂下小葉、島葉、基底核(圖7、圖8)。

2.3 MI和MA/ME比較

對(duì)照組MI 時(shí)，左側(cè)PFC，雙側(cè)CMA、M1/S1、SMA 較ME時(shí)興奮；ME時(shí)沒有比MI更多的激活區(qū)域(圖9)?；颊呓MMA 時(shí)，左側(cè)M1，雙側(cè)CMA 和SMA，右側(cè)小腦較MI 時(shí)興奮；MI 時(shí)沒有比MA 更多的激活區(qū)域(圖10)。

圖1 ME時(shí)激活腦區(qū)簡圖

圖2 MA時(shí)激活腦區(qū)簡圖

圖3 患者組較對(duì)照組激活程度更高的腦區(qū)

3 討論

許多重建脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能的治療方案均假設(shè)腦運(yùn)動(dòng)控制功能完整。事實(shí)上，脊髓損傷后腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生適應(yīng)性重塑[18-19]，尤其是在接受某些康復(fù)訓(xùn)練后[20]。Dias Leao 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，僅僅在脊髓休克期后幾天內(nèi)，大腦皮質(zhì)就發(fā)生了重組。

腦運(yùn)動(dòng)功能網(wǎng)絡(luò)分布廣泛，大腦、基底節(jié)、丘腦、小腦等均有涉及。Oni-Orisan 等[2]對(duì)病程2 年以上完全性脊髓損傷患者進(jìn)行fMRI 掃描，發(fā)現(xiàn)感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)激活模式已發(fā)生重組。本研究顯示，脊髓損傷患者M(jìn)1、SMA 等運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮，表明腦運(yùn)動(dòng)控制功能仍保留。但也發(fā)現(xiàn)一些腦激活紊亂情況，如頂葉和小腦等感覺運(yùn)動(dòng)整合區(qū)域的激活增加，蒼白球-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路募集增多等。頂葉是感覺運(yùn)動(dòng)整合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，在運(yùn)動(dòng)技巧的習(xí)得和喚醒中扮演重要角色；后頂葉皮質(zhì)對(duì)運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備和運(yùn)動(dòng)編程起一定作用[2,22]。殼核與技巧性行為的長期保持有關(guān)。丘腦腹后外側(cè)核接受PFC 和邊緣系統(tǒng)的輸入并轉(zhuǎn)繼至PFC 聯(lián)合區(qū)，在注意、計(jì)劃、組織、摘要思考、多任務(wù)、激活記憶方面發(fā)揮重要作用。這些區(qū)域的異常激活，反映脊髓損傷患者組織動(dòng)作計(jì)劃能力的變化。至于它們究竟是代表興奮增多還是抑制增多，有待進(jìn)一步研究。

圖4 兩組MA/ME激活模式比較

圖5 對(duì)照組MI時(shí)激活腦區(qū)

圖6 患者組MI時(shí)激活腦區(qū)

圖7 患者M(jìn)I激活程度較對(duì)照組更高的腦區(qū)

本研究顯示，脊髓損傷患者M(jìn)A 與健康人ME 相比，激活區(qū)域較多，激活程度更高?？赡艿脑蚴牵孩僮悴窟m度背屈對(duì)于健康人而言非常簡單，皮質(zhì)興奮很低，而脊髓損傷患者則要“用盡全力”，從而誘發(fā)較廣范圍的腦區(qū)激活[23]；②由于脊髓損傷患者沒有實(shí)際的感覺反饋，所以在MA 過程中會(huì)持續(xù)提高皮質(zhì)興奮程度。本研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷患者M(jìn)A 與健康人ME 時(shí)，運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮質(zhì)的激活情況類似，說明MA 與ME 在相當(dāng)程度上共享一套神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；脊髓損傷后短時(shí)期內(nèi)，患者腦運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)有較多保留。

MI 時(shí)，脊髓損傷患者同樣激活了更多區(qū)域。可能的原因是健康人MI 時(shí)，那些直接或間接聯(lián)系到脊髓的區(qū)域被積極抑制，激活較少。Porro等[24]研究這一效應(yīng)對(duì)M1 影響，認(rèn)為信號(hào)強(qiáng)度降低70%。脊髓損傷患者的MI 無需任何動(dòng)作抑制，沒有發(fā)現(xiàn)信號(hào)減低。所以M1/S1 感覺輸入和運(yùn)動(dòng)輸出的長期缺失所致腦皮質(zhì)抑制減少，可能是脊髓損傷患者M(jìn)I 時(shí)皮質(zhì)和及皮質(zhì)廣泛顯著激活的原因。由此可見，皮質(zhì)重組是生理需求、病變程度、病變時(shí)程、大腦內(nèi)部聯(lián)系以及大腦和外周聯(lián)系的綜合反應(yīng)，是大腦適應(yīng)內(nèi)部和外部環(huán)境變化進(jìn)行調(diào)整的結(jié)果。

圖8 兩組MI激活模式比較

綜上所述，病程3～6 個(gè)月的完全性脊髓損傷患者依然保有區(qū)分MA 與MI 的能力，執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)時(shí)M1、SMA 的興奮模式基本正常，表明腦運(yùn)動(dòng)控制功能基本保留，運(yùn)動(dòng)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)較為完整。但脊髓損傷后感覺缺失和運(yùn)動(dòng)障礙已經(jīng)對(duì)腦興奮模式產(chǎn)生一定影響，頂葉和小腦等感覺運(yùn)動(dòng)整合區(qū)域的激活增加，說明腦功能已經(jīng)發(fā)生了某種適應(yīng)性重組。

本研究采用的運(yùn)動(dòng)任務(wù)較為簡單，誘發(fā)的激活效應(yīng)較低，有待今后研究改進(jìn)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

圖9 對(duì)照組MI較ME激活程度更高的腦區(qū)

圖10 患者組MA較MI激活程度更高的腦區(qū)