梅妮 李香玉 陳一飛

摘 要 為提高藥品可及性、鼓勵(lì)藥物研發(fā)創(chuàng)新，在我國(guó)新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》中增設(shè)了“藥品加快上市注冊(cè)程序”一章，其中附條件批準(zhǔn)是4個(gè)加快批準(zhǔn)通道之一，同時(shí)明確已處于臨床試驗(yàn)階段的治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥品、公共衛(wèi)生急需的藥品和應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗可申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)。本文介紹歐盟的附條件上市許可制度，以期為我國(guó)附條件批準(zhǔn)制度配套政策的制定和完善提供參考。

關(guān)鍵詞 歐洲藥品管理局 附條件上市許可 加快批準(zhǔn)程序

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）13-0019-04

Introduction of the conditional marketing authorization in EU

MEI Ni*， LI Xiangyu， CHEN Yifei**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT In the 2019 revised Provisions for Drug Registration， “accelerating approval procedures” appeared as a chapter to improve the accessibility of drugs and encourage the innovation of drug research and development. Conditional marketing authorization is one of the accelerating registration procedures. During clinical trial， drugs for treating serious lifethreatening diseases without effective treatment means， urgently needed drugs for public health or urgently needed vaccine for public health emergency may apply for the conditional marketing authorization. Here， we introduce the conditional marketing authorization policy of EU so as to provide reference for the further improvement of the regulations for conditional marketing authorization in China.

KEy WORDS European Medicines Agency； conditional marketing authorization； accelerating approval procedures

2019年修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第二十六條中規(guī)定，對(duì)治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥品和公共衛(wèi)生方面急需的藥品，若臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示有效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值，可附條件批準(zhǔn)，同時(shí)在藥品注冊(cè)證書中載明相關(guān)事項(xiàng)。2020年3月底，新修訂的我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》（2020年7月1日起施行）正式公布，其中增設(shè)了“藥品加快上市注冊(cè)程序”一章，設(shè)立突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批和特別審批4個(gè)加快批準(zhǔn)通道，明確已處于臨床試驗(yàn)階段的治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥品、公共衛(wèi)生急需的藥品和應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗可申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)。2020年4月底，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心公布了《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（征求意見稿）》[1]，公開征求意見。這些舉措體現(xiàn)了我國(guó)藥品監(jiān)管部門對(duì)藥物研發(fā)創(chuàng)新的鼓勵(lì)，對(duì)提高藥品可及性的重視。本文介紹歐盟的附條件上市許可制度，以期為我國(guó)附條件批準(zhǔn)制度配套政策的制定和完善提供參考。

1 歐盟的藥品監(jiān)管政策

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）及其科學(xué)委員會(huì)支持研發(fā)可滿足患者未滿足的醫(yī)療需求的藥品，一方面提供相應(yīng)的政策指導(dǎo)和技術(shù)支持，另一方面也重視科學(xué)的監(jiān)管，以提高各成員國(guó)在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的應(yīng)急處置能力。藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)自己潛在有效藥品的實(shí)際情況，依據(jù)歐盟藥品監(jiān)管政策及其制度，向EMA提出加快審評(píng)、附條件上市許可或同情用藥等申請(qǐng)。

2 歐盟的附條件上市許可制度

歐盟規(guī)定，從公共衛(wèi)生和健康利益出發(fā)，在法律、法規(guī)和相關(guān)準(zhǔn)則規(guī)定的范圍內(nèi)，若藥品及時(shí)應(yīng)用所帶來(lái)的收益大于因數(shù)據(jù)不太完整而帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則其將有可能獲得附條件上市許可批準(zhǔn)[2]。

這一規(guī)定允許在臨床數(shù)據(jù)不完整時(shí)盡早批準(zhǔn)臨床急需藥品上市，但被批準(zhǔn)上市的藥品受特定義務(wù)的約束，須繼續(xù)進(jìn)行研究以獲得完整的臨床數(shù)據(jù)，其法律依據(jù)是歐盟法規(guī)Reg. 726/2004/EC[3]和Reg. 507/2006/EC[4]。Reg. 726/2004/EC中指出：“為了滿足患者的合理用藥需求，同時(shí)順應(yīng)科學(xué)和治療手段的日新月異的發(fā)展趨勢(shì)，應(yīng)當(dāng)建立用于重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥品加快審評(píng)機(jī)制，根據(jù)特定的審評(píng)程序，授予臨時(shí)上市許可。”依據(jù)Reg. 726/2004/EC第14（7）條，在與申請(qǐng)人協(xié)商后，EMA下轄人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（Committee for Medicinal Products for Human Use， CHMP）可在附特定義務(wù)下進(jìn)行上市許可授權(quán)，而所附特定義務(wù)是對(duì)公眾公開的，每年審查1次，授權(quán)有效期為1年，但可延續(xù)。2016年3月，EMA發(fā)布指南[5]，對(duì)附條件上市許可的申請(qǐng)事宜作了具體規(guī)定。

2.1 適用范圍

Reg. 507/2006/EC第2條規(guī)定了可附條件上市許可授權(quán)的藥品范圍，這些藥品應(yīng)屬于Reg. 726/2004/EC第3（1）條和第3（2）條規(guī)定的人用醫(yī)藥產(chǎn)品。Reg. 726/2004/EC中規(guī)定，可獲得附條件上市許可授權(quán)的藥品范圍包括：①用于治療嚴(yán)重?fù)p害或危及生命的疾病的藥品；②用于緊急情況下的藥品；③被認(rèn)定為罕見病用藥的藥品。

因此，若CHMP認(rèn)為正在研發(fā)的藥品滿足以下條件，其就可能獲得附條件上市許可授權(quán)：①使用藥品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡性可被接受；②申請(qǐng)人很可能在稍后即可提供完整的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；③之前患者未被滿足的醫(yī)療需求將得到滿足；④藥品在市場(chǎng)上的即時(shí)可用性對(duì)公共衛(wèi)生的益處大于臨床數(shù)據(jù)不完整所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 總體流程

2.2.1 申請(qǐng)前的溝通交流

EMA鼓勵(lì)附條件上市許可的申請(qǐng)人在申請(qǐng)前與EMA進(jìn)行對(duì)話溝通，這可在一定程度上加快申請(qǐng)的審評(píng)過程。依據(jù)Reg. 507/2006/EC第10條，申請(qǐng)人在正式提交藥品上市許可申請(qǐng)之前，可就是否可按附條件上市許可申請(qǐng)與CHMP進(jìn)行溝通交流，交流的范圍很廣，包括但不局限于：申請(qǐng)的藥品是否屬于Reg. 507/2006/EC第2條規(guī)定的藥品范圍；是否滿足Reg. 507/2006/EC第4條規(guī)定的要求。另外，申請(qǐng)人在提交藥品上市許可申請(qǐng)的預(yù)備會(huì)議上也可提出按附條件上市許可申請(qǐng)的意向。在藥品研發(fā)過程中，申請(qǐng)人還可與衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)采用平行科學(xué)咨詢（parallel scientific advice）方式進(jìn)行溝通交流[6]。

2.2.2 申請(qǐng)

在提交藥品上市許可申請(qǐng)前，申請(qǐng)人可將其申請(qǐng)附條件上市許可的意向作為上市許可申請(qǐng)意向書（letter of intent）的一部分提交EMA。在申請(qǐng)藥品上市許可時(shí)，申請(qǐng)人可在正式提交藥品上市許可申請(qǐng)的同時(shí)提出附條件上市許可申請(qǐng)。

申請(qǐng)人應(yīng)在申請(qǐng)材料中闡明藥品屬于Reg. 507/2006/ EC第2條規(guī)定的附條件上市許可的藥品范圍，并滿足Reg. 507/2006/EC第4條規(guī)定的附條件上市許可的要求，同時(shí)寫明將完成或?qū)⑦M(jìn)行的臨床試驗(yàn)的研究方案，有時(shí)還須提出藥物警戒數(shù)據(jù)收集的具體計(jì)劃。EMA在收到附條件上市許可申請(qǐng)后，需依據(jù)Reg. 507/2006/EC第3條向歐盟委員會(huì)提交相應(yīng)的報(bào)告。

2.2.3 審評(píng)

在藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)過程中，CHMP也可與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通交流，提出按附條件上市許可申請(qǐng)的建議。申請(qǐng)人需表明是否愿意提出此申請(qǐng)，若同意則應(yīng)提供滿足Reg. 507/2006/EC第4條規(guī)定的要求的證明材料。這種建議應(yīng)盡早提出，以有足夠的時(shí)間與申請(qǐng)人就特定義務(wù)的細(xì)節(jié)及時(shí)達(dá)成一致。需要時(shí)，申請(qǐng)人也會(huì)被要求提供能證明滿足附條件上市許可申請(qǐng)要求的補(bǔ)充材料。CHMP提出可按附條件上市許可申請(qǐng)建議的原因會(huì)在其審評(píng)報(bào)告中予以說明。

是否可按附條件上市許可申請(qǐng)是CHMP對(duì)藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)的一部分，此時(shí)的審評(píng)重點(diǎn)之一是藥品是否滿足Reg. 507/2006/EC第4條規(guī)定的要求，這會(huì)在其最終的審評(píng)報(bào)告中予以說明。在建議可按附條件上市許可申請(qǐng)的情況下，CHMP同樣將審評(píng)藥品是否屬于Reg. 507/2006/EC第2條規(guī)定的藥品范圍和滿足Reg. 507/2006/EC第4條規(guī)定的要求，且同樣會(huì)在其最終的審評(píng)報(bào)告中予以說明。

若CHMP認(rèn)為藥品不能滿足按附條件上市許可申請(qǐng)的要求或申請(qǐng)未受特定義務(wù)的約束，結(jié)果都可能導(dǎo)致附條件上市許可申請(qǐng)的不能通過。附條件上市許可申請(qǐng)被批準(zhǔn)時(shí)，會(huì)在上市許可的同時(shí)提出特定義務(wù)及其完成時(shí)限。所有審評(píng)通過的附條件上市許可申請(qǐng)中所涉及的特定義務(wù)及其完成時(shí)限都會(huì)被EMA載明在歐洲公共審評(píng)報(bào)告（European Public Assessment Report）中。

2.2.4 藥品包裝與定期安全性報(bào)告

應(yīng)向公眾公開附條件上市許可申請(qǐng)審評(píng)的明確信息。藥品的產(chǎn)品特性概要和包裝中需載明附條件上市許可是在每年都將進(jìn)行特定義務(wù)審查的前提下被授予的。

依據(jù)Reg. 507/2006/EC第9條，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)要求定期向EMA及歐盟各成員國(guó)提交藥品安全性更新報(bào)告，或至少在獲得許可（或延續(xù)有效）后每6個(gè)月提交1次。

2.2.5 有效期及其延續(xù)

依據(jù)Reg. 726/2004/EC第14（7）條，附條件上市許可的有效期為1年，但依據(jù)Reg. 507/2006/EC第6（1）條，此有效期可每年延續(xù)。依據(jù)Reg. 507/2006/EC第6（2）條，申請(qǐng)人應(yīng)于有效期滿6個(gè)月前向EMA提交1份有關(guān)特定義務(wù)完成情況的中期報(bào)告，并同時(shí)提出附條件上市許可延續(xù)申請(qǐng)。CHMP會(huì)基于獲益-風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)中期報(bào)告進(jìn)行審評(píng)，同時(shí)提出特定義務(wù)是否需予維持或修改以及附條件上市許可是否應(yīng)維持、更改、暫?；虺蜂N的意見。若特定義務(wù)未被遵守，CHMP有可能會(huì)認(rèn)為沒有達(dá)到獲益-風(fēng)險(xiǎn)的正向平衡，進(jìn)而作出采取適當(dāng)監(jiān)管措施的建議。

2.2.6 轉(zhuǎn)換為正式上市許可

當(dāng)申請(qǐng)人獲得并提供藥品的完整臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、完成特定義務(wù)后，CHMP可依據(jù)Reg. 507/2006/EC第7條和Reg. 726/2004/EC第14（1）條，提出授予藥品標(biāo)準(zhǔn)上市許可（不再受特定義務(wù)約束）的建議。申請(qǐng)人可在每年的附條件上市許可延續(xù)申請(qǐng)中或在提交特定義務(wù)完成的報(bào)告時(shí)表明欲將附條件上市許可轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)上市許可的意向，同時(shí)提供藥品的詳細(xì)、完整的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及臨床專家支持其轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)上市許可的說明。

2.3 藥品批準(zhǔn)情況

根據(jù)EMA發(fā)布的附條件上市許可實(shí)施10年報(bào)告，2006年7月—2016年6月，共有30個(gè)藥品在歐盟獲得附條件上市許可，其中除2個(gè)藥品因商業(yè)原因退出市場(chǎng)外，沒有一個(gè)藥品被撤銷或暫停許可。該報(bào)告還建議進(jìn)一步完善附條件上市許可制度，包括鼓勵(lì)與申請(qǐng)人早期對(duì)話、呼吁更多利益相關(guān)單位（如衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)）參與等。2006—2018年，共有40個(gè)藥品在歐盟獲得附條件上市許可，其中19個(gè)藥品在完成特定義務(wù)后轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)上市許可，2個(gè)藥品出于商業(yè)考量主動(dòng)退出了市場(chǎng)，19個(gè)藥品仍延續(xù)附條件上市許可狀態(tài)，沒有一個(gè)藥品被撤銷或暫停許可[6]。

3 我國(guó)的附條件批準(zhǔn)相關(guān)規(guī)定

2019年修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第二十六條中規(guī)定，對(duì)治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥品以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，若臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示藥品有效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值，可附條件批準(zhǔn)，并在藥品注冊(cè)證書中載明相關(guān)事項(xiàng)；第七十八條中規(guī)定，對(duì)附條件批準(zhǔn)的藥品，藥品上市許可持有人應(yīng)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關(guān)研究，逾期未按照要求完成研究或不能證實(shí)其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)依法處理，直至注銷藥品注冊(cè)證書。2019年頒布實(shí)施的《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》第二十條中也規(guī)定，對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或國(guó)務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門認(rèn)定為急需的其他疫苗，經(jīng)評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可附條件批準(zhǔn)疫苗的注冊(cè)申請(qǐng)。

為鼓勵(lì)以臨床需求為核心的藥物創(chuàng)新、加快具有突出臨床價(jià)值的臨床急需藥品的上市，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已分別于2019年11月、2020年4月公開征求對(duì)《臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則》[7]和《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（征求意見稿）》[1]的意見。

《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（征求意見稿）》的總體思路與國(guó)際接軌，對(duì)應(yīng)美國(guó)FDA的加快審批通道，具體包括適用范圍和認(rèn)定條件、工作程序、工作要求3部分內(nèi)容，規(guī)定處于臨床試驗(yàn)階段且符合條件的藥品可申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)，申請(qǐng)程序包括早期溝通交流申請(qǐng)、上市申請(qǐng)前溝通交流申請(qǐng)、提交附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)、審評(píng)審批、上市后要求等，目的是滿足臨床和患者的醫(yī)療急需[1]。

4 結(jié)語(yǔ)

在類似2019冠狀病毒疾病（新型冠狀病毒肺炎）疫情的重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，存在暫無(wú)已批準(zhǔn)上市的特效藥或已上市藥品的適應(yīng)證未涵蓋新疾病、或潛在有效藥物尚處于研發(fā)階段的可能，使得治療藥品的供應(yīng)保障成為應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的重要一環(huán)。附條件批準(zhǔn)是在科學(xué)評(píng)估獲益-風(fēng)險(xiǎn)比的前提下保障藥品可及性的重要途徑之一。須指出的是，附條件批準(zhǔn)上市藥品的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)研究要求通常與常規(guī)批準(zhǔn)上市的藥品相同，區(qū)別在于其臨床試驗(yàn)可能還未完全完成（已有數(shù)據(jù)顯示臨床有效）。作出附條件批準(zhǔn)的目的是在保證藥品安全性的前提下，盡快讓患者獲得可能有效的藥品。

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