朱芳梅 王宇軍 楊光釗 鄧水堂 鐘玉敏 周 鶯

Joubert 綜合征(Joubert syndrome，JS)是一種罕見的顱腦先天性發(fā)育畸形，為常染色體隱性遺傳疾病，主要表現(xiàn)為后腦的發(fā)育異常。本病由Joubert 等[1]在1969 年首次報(bào)道，影像特征為“磨牙征”[2]。國內(nèi)相關(guān)的兒童Joubert 綜合征影像學(xué)報(bào)道較少，筆者收集了14例JS 患者的臨床及影像學(xué)資料，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)其臨床、影像學(xué)及遺傳基因?qū)W特征進(jìn)行探討，以期增加對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，提高診斷準(zhǔn)確率。

方 法

1.一般資料

收集浙江省立同德醫(yī)院及上海兒童醫(yī)學(xué)中心2007 年1 月至2018 年12 月診斷的14例Joubert 綜合征的臨床及影像學(xué)資料，其中男9例，女5例，年齡介于3個(gè)月至17歲之間，平均年齡6歲。14例患兒均有不同程度發(fā)育遲緩；2例伴有面部異常，包括頭發(fā)稀疏、鼻梁低平、舌外伸、額頭小等；7例出現(xiàn)期呼吸急促或暫停、陣發(fā)性喘息、喉鳴；8例伴有眼部異常，包括先天性白內(nèi)障、結(jié)膜炎、眼球震顫、弱視、斜視及屈光不正等；3例伴發(fā)癲癇。14例患兒?？茩z查均顯示智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育滯后于同齡兒，肌力下降，肌張力減退、共濟(jì)失調(diào)；患兒腹部、心臟超聲檢查均未見明顯異常。

2.檢查儀器與方法

采 用Siemens3.0T TrioTim MR 和GE Discovery MR750 3.0T 掃描儀，行顱腦MRI 平掃，頭顱線圈，掃描序列包括自旋回波（SE 及TSE）序列和流動(dòng)水抑制序列（FLAIR），常規(guī)軸位、矢狀位掃描，掃描參數(shù)為T1WI： TR/TE=260ms/2.46ms，T2WI： TR/TE=3800ms/93ms，F(xiàn)lair： TR/TE=4500ms/93ms，層 厚5mm，層 間 距0.3mm，F(xiàn)OV： 230mm×230mm，層數(shù)20 層。病人仰臥位，采取頭先進(jìn)。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn)

Joubert 綜合征的診斷最早由Saraiva 和Baraister 于1992 年提出，包括：①小腦蚓部缺如或發(fā)育不良；②智力損害或智力發(fā)育遲緩；③肌張力減低/共濟(jì)失調(diào)；④異常呼吸和/或異常眼運(yùn)動(dòng)。多項(xiàng)報(bào)道表明“磨牙征”作為一種中腦—菱腦畸形，是本病影像學(xué)診斷的基礎(chǔ)[2-3]。由于其臨床表現(xiàn)的多樣性，目前國際上將所有具有“磨牙征”的疾病統(tǒng)稱為Joubert 綜合征相關(guān)疾病[4]（Joubert syndrome and related disorders， JSRDs）。本文14例臨床和影像學(xué)檢查均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，可確診為Joubert 綜合征。

圖1 男，26個(gè)月。 A.橫斷面T1W 圖像.小腦半球“中線裂征”(白箭)，小腦蚓部發(fā)育不全，第四腦室呈三角形。 B.橫斷面T1W 圖像.軸位上雙側(cè)小腦上腳與中腦交接處“磨牙征”(白箭)。 C.矢狀位T1W 薄層圖像.小腦上腳與腦干接近垂直(白箭)，腺垂體發(fā)育不良，Rathke 囊腫形成(白箭頭)。

結(jié) 果

圖2 男，8歲。 A. 橫斷面T2W圖像.小腦半球“中線裂征”(白箭)，小腦蚓部發(fā)育不全。B.橫斷面T2W圖像.軸位上雙側(cè)小腦上腳與中腦交接處“磨牙征”(白箭)。 C.矢狀位T2W 圖像.小腦上腳與腦干接近垂直(白箭)，胼胝體缺如。 D.橫斷面T1W 圖像.胼胝體缺如，雙側(cè)側(cè)腦室呈平行狀排列，中線見巨大囊腫(白箭)。

圖3 胎兒MRI，孕33周。 A.橫斷面T2W圖像.小腦半球“中線裂征”(白箭)，小腦蚓部發(fā)育不全。 B.橫斷面T2W圖像.雙側(cè)小腦上腳與中腦交接處呈“磨牙征”改變(白箭)。 C.橫斷面T2W 圖像.雙側(cè)側(cè)腦室后角增大(白箭)。

全部病例MRI 平掃上均顯示了下述征象：①小腦半球“中線裂征”：小腦下蚓部發(fā)育不良13例，1例左側(cè)小腦蚓部部分缺如，右側(cè)完全缺如。雙側(cè)小腦半球相鄰，中間見線樣裂隙，呈腦脊液信號(hào)（圖1A、2A、3A），14例均具有該征象，小腦半球中間裂隙寬度范圍為1.4 ～3.8mm，平均約為2.5mm。②“磨牙征”：表現(xiàn)為小腦上腳延長并增厚，呈水平走行，腳間池凹陷增深，中腦前后徑縮短，軸位上雙側(cè)小腦上腳與中腦交接處呈“磨牙”改變（圖1B、2B、3B），矢狀位上顯示小腦上腳與腦干接近垂直（圖1C、2C），14例均軸位顯示：腳間池均較正常明顯加深，深度為5.2 ～1.3mm，平均7.76mm；中腦前后徑縮短，范圍為4.3 ～10.3mm，平均約為7.50mm。③“蝙蝠翼狀”和“三角形”四腦室：四腦室擴(kuò)大，中腦和橋腦交接層面四腦室呈“蝙蝠翼狀”，中部呈“三角形”（圖1B、2B）。

其他還有7例有不同程度腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，其中3例表現(xiàn)為雙側(cè)側(cè)腦室、第三及第四腦室均有擴(kuò)大，1例表現(xiàn)為雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大（圖3C），1例為一側(cè)側(cè)腦室明顯擴(kuò)大，另2例表現(xiàn)為第四腦室擴(kuò)大。1例腺垂體發(fā)育不良伴Rathke 囊腫形成（圖1C）； 1例胼胝體完全缺如，中線巨大囊腫（圖2C～D）；1例腦白質(zhì)內(nèi)多發(fā)小斑片狀異常信號(hào)。

2例有胎兒期MRI 檢查，1例在母孕25 周時(shí)因觀察到枕大池臨界值（9.5mm）、小腦蚓部部分缺如而誤診為“Dandy-walker”變異型，出生后3個(gè)月時(shí)復(fù)查頭顱MRI 發(fā)現(xiàn)典型表現(xiàn)且枕大池未見明顯擴(kuò)大，再結(jié)合其臨床癥狀而明確診斷。另1例母孕33周時(shí)因觀察到典型影像特征而診斷（圖3），出生后4個(gè)月時(shí)再次MRI 確診。

討 論

Joubert 綜合征是一類以小腦蚓部發(fā)育不良或缺如，同時(shí)伴有中腦發(fā)育不良為特征的罕見的先天性神經(jīng)系統(tǒng)畸形。本病可伴有視網(wǎng)膜發(fā)育不良、多囊腎、先天性肝纖維化、先天性心臟畸形、內(nèi)臟反轉(zhuǎn)、多指（趾）畸形等多種先天性畸形，根據(jù)這些異常，可以將Joubert 綜合征分為6個(gè)亞型，包括單純Joubert綜合征、Joubert 綜合征合并視覺缺陷、Joubert 綜合征合并腎臟缺陷、Joubert 綜合征合并視覺-腎臟缺陷、Joubert 綜合征合并肝臟缺陷以及Joubert 綜合征合并口面指(趾)缺陷[5]。本病多見于男性患兒，臨床特征表現(xiàn)包括肌張力減低、共濟(jì)失調(diào)、眼球異常運(yùn)動(dòng)（包括眼球震顫、斜視）、異常呼吸運(yùn)動(dòng)（發(fā)作性呼吸急促、呼吸暫停）及兒童期發(fā)育遲緩等，其中最重要的征象是肌張力減低和共濟(jì)失調(diào)，幾乎所有的患兒均有認(rèn)知功能障礙[6]。本組14例病例，男性為9例，占64.3%，臨床上均可見上述特征性表現(xiàn)。

Joubert 綜合征特征性的MRI 表現(xiàn)主要包括“中線裂征”、“磨牙征”腦干及“蝙蝠翼狀”第四腦室等?！爸芯€裂征”是由于小腦蚓部發(fā)育不良或未發(fā)育導(dǎo)致雙側(cè)小腦半球在中線處未連接，細(xì)線狀腦脊液進(jìn)入其中，并向前與第4 腦室內(nèi)的腦脊液相通；“磨牙征”是由于錐體束及小腦上腳纖維束無交叉導(dǎo)致腳間窩凹陷加深，中腦前后徑縮短，小腦上腳增寬延長且近似水平狀走行，導(dǎo)致中腦和小腦上腳在MRI 軸位像上如磨牙狀改變[7]；同時(shí)，由于第四腦室擴(kuò)張變形，在MRI軸位像上，在中腦和腦橋連接處水平的第四腦室上部呈“蝙蝠翼狀”，而在第四腦室中部則呈“三角形”?！澳パ勒鳌焙汀膀鹨頎睢彼哪X室是Joubert 綜合征的典型影像表現(xiàn)。此外，Joubert 綜合征其他的MRI 表現(xiàn)還包括海馬旋轉(zhuǎn)不良、胼胝體發(fā)育異常、透明隔缺如、枕部腦膨出、腦室擴(kuò)大等[8]。在本組14例病例中，均可見典型的“中線裂征”、“磨牙征”以及四腦室“蝙蝠翼狀”，另外，14例中有7例存在不同程度腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，1例胼胝體缺如伴中線巨大囊腫，1例腺垂體發(fā)育不良伴Rathke 囊腫形成，1例腦白質(zhì)內(nèi)多發(fā)小斑片狀異常信號(hào)，考慮髓鞘形成不良可能。

本組有2例病例產(chǎn)前有MRI 檢查，出生后復(fù)查MRI，1例為誤診，另1例產(chǎn)前診斷準(zhǔn)確。由于MRI沒有電離輻射，并且具有良好的組織分辨率，通常在小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天性畸形中是首選的檢查方法，近年來，快速及超快速M(fèi)RI 技術(shù)也被廣泛應(yīng)用于胎兒顱后窩發(fā)育異常的檢查[9]。本研究中，1例胎兒期誤診病例，分析原因，考慮與檢查時(shí)間（孕25 周）、掃描層厚過厚等因素有關(guān)。有研究表明，在懷孕的第三個(gè)階段時(shí)，才能首先通過磁共振識(shí)別“磨牙征”，早于這個(gè)時(shí)期，必須明確發(fā)現(xiàn)小腦蚓部發(fā)育不良及結(jié)合類似的家族史，才能考慮本病[10]。

Joubert 綜合征需要與Dandy-walker 綜合征及其變異型、菱腦融合畸形等鑒別。Dandy-walker 綜合征及其變異型表現(xiàn)為小腦蚓部完全缺如或發(fā)育不全，顱后窩池?cái)U(kuò)大，并通過缺失的小腦蚓部與第四腦室相通，四腦室呈囊狀擴(kuò)大，小腦天幕上抬。菱腦融合畸形影像學(xué)特點(diǎn)為小腦蚓部的缺如，小腦半球、齒狀核及小腦上腳融合，通過MRI 掃描均可以加以鑒別。

近幾年，Joubert 綜合征的分子遺傳研究得到了廣泛的關(guān)注。2013 年，Romani 等[11]報(bào)道發(fā)現(xiàn)21個(gè)致病基因；2017 年，Vilboux 等[12]報(bào)道有30 多個(gè)基因(NPHP1、OFD1、TCTN2、TCTN3、TMEM138、TMEM216、TMEM231 等)與本病相關(guān)。到目前為止，超過35個(gè)基因被證實(shí)是JS 的致病原因，突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性或X 連鎖方式[13]。隨著新技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的致病基因會(huì)被發(fā)現(xiàn)，這為遺傳咨詢、預(yù)防出生缺陷發(fā)揮重要的作用。

綜上所述，JS 是一種罕見的先天性腦發(fā)育異常，通過“中線裂征”、“磨牙征”、“蝙蝠翼狀”四腦室等典型MRI 影像學(xué)表現(xiàn)，并結(jié)合其特征性的臨床表現(xiàn)，可對(duì)其做出明確診斷，同時(shí)“磨牙征”也是胎兒MRI 檢查診斷本疾病的基礎(chǔ)影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)進(jìn)一步探索致病基因，預(yù)防出生缺陷有著重要的指導(dǎo)意義。