牛曉辰，高 艾，解天樂(lè)，桂子瑋，王昕苑，韓佳奇

1.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)系，太原 030000；3.山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，太原 030000

糖尿病患者常并發(fā)糖尿病心臟?。╠iabetic cardiopathy，DC），表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)和心肌代謝異常，易進(jìn)展為心力衰竭。相關(guān)研究［1］表明，糖尿病患者死于心臟病的比例高達(dá)70%～80%，目前我國(guó)人口老齡化程度逐漸加重，糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的比例隨之提高，嚴(yán)重威脅了我國(guó)居民生命健康［2］。臨床共識(shí)［3］認(rèn)為，DC之所以引起心力衰竭，同糖尿病患者自身神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂和血流動(dòng)力學(xué)改變有密切關(guān)系，因此我們?cè)噲D通過(guò)調(diào)節(jié)血流動(dòng)力，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活來(lái)控制心力衰竭。已知作為一類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的鹽酸貝那普利以及醛固酮受體拮抗劑的螺內(nèi)酯，均可抑制RAAS系統(tǒng)的過(guò)度激活，改善心肌重構(gòu)。但保鉀作用在兩種藥物的應(yīng)用中均較明顯，因此值得注意二者長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用的安全性。本次Meta分析針對(duì)鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭的療效及安全性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，以期探尋該治療方案的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象： DC表現(xiàn)為穩(wěn)定心力衰竭癥狀的患者，符合DC診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制訂的關(guān)于心力衰竭的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。患者基礎(chǔ)病例資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，參照美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)法對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)，心功能為Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：身體狀況嚴(yán)重不良患者；肝腎以及甲狀腺功能障礙患者；惡病體質(zhì)患者；存在感染性疾病或自身免疫疾病患者。1.1.2 研究類型：本次研究納入的RCT均符合標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施：將首先給予對(duì)照組、試驗(yàn)組研究對(duì)象常規(guī)抗心力衰竭療法，主要為硝酸酯類、強(qiáng)心劑、利尿劑等藥物治療，以及吸氧；其次給予試驗(yàn)組額外鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療，根據(jù)患者對(duì)藥物的耐受性和動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)情況調(diào)整藥物劑量，鹽酸貝那普利劑量控制在2.5～20 mg/d，螺內(nèi)酯劑量控制在20～40mg/d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、心臟超聲指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率。療效確定標(biāo)準(zhǔn)：心功能恢復(fù)到Ⅰ級(jí)或改善程度≥2級(jí)為顯效；心功能改善1級(jí)為有效；心功能改善不足Ⅱ級(jí)或無(wú)明顯變化為無(wú)效。顯效率+有效率=總有效率。主要心臟超聲指標(biāo)：左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、心率。鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法的安全性、不良事件的發(fā)生及發(fā)生率同時(shí)為Meta分析所評(píng)估。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）動(dòng)物相關(guān)實(shí)驗(yàn)或非原始性數(shù)據(jù)；（3）有效資料短缺或無(wú)法獲取全文；（4）與本研究不一致的分組方法；（5）中文或英文以外的文字發(fā)表；（6）多次重復(fù)發(fā)表的研究成果。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、SinoMed、CNKI、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間從建庫(kù)至2019年5月1日，同時(shí)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)和有關(guān)綜述作為補(bǔ)充資料。英文檢索詞：“benazepril”“spironolactone”“diabetic cardiopathy”“heart failure”；中文檢索詞：“貝那普利”“螺內(nèi)酯”“糖尿病心臟病”“心力衰竭”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

通過(guò)仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)，兩位研究員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選與資料提取工作。文獻(xiàn)篩選根據(jù)預(yù)先制定的納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，遇到分歧，相互討論或?qū)で蟮谌綆椭?。提取?nèi)容：（1）基本信息：文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、第一作者、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)納入的病例數(shù)量、干預(yù)措施；（2）與偏倚風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)要素；（3）納入的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具由Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦，納入文獻(xiàn)主要評(píng)價(jià)內(nèi)容：（1）研究對(duì)象隨機(jī)分組：正確2分，不清楚1分，不正確0分；（2）分組方案隱藏：完善2分，不清楚1分，不完善0分；（3）試驗(yàn)盲法：正確2分，不清楚1分，不正確0分；（4）數(shù)據(jù)完整性：完整2分，不清楚1分，不完整0分；（5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果：無(wú)2分，不清楚1分，有0分；（6）其他偏倚來(lái)源：無(wú)2分，不清楚1分，有0分。5～8分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，9～12分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。兩位研究員分別完成文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工作后，取所給分值的平均值，遇到分歧較大者，尋求第三方幫助。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行。使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)量，使用均數(shù)差（WMD）作為計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)量，95%可信區(qū)間（CI）作為數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。正式分析之前，確定異質(zhì)性大小。效應(yīng)模型選擇標(biāo)準(zhǔn)：若P≥0.05，I2≤50%，選擇固定效應(yīng)模型；若P＜0.05，I2＞50%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，保證結(jié)果可靠。臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率為本次分析的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象，故補(bǔ)充漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，但由于報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生的文獻(xiàn)較少不具備發(fā)表偏倚分析的條件，故略去。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)結(jié)果

初檢出18篇文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終12篇符合條件的中文文獻(xiàn)被保留?？傆?jì)納入研究對(duì)象908例，454例為試驗(yàn)組，454例為對(duì)照組。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量

本次研究納入的12篇文獻(xiàn)中［6-17］，2篇評(píng)分符合高質(zhì)量文獻(xiàn)，10篇評(píng)分符合低質(zhì)量文獻(xiàn)，見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效：共有10篇納入文獻(xiàn)報(bào)道了鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法的臨床療效，對(duì)照組380例，試驗(yàn)組380例。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)確定10篇研究間是同質(zhì)的（P=1.00，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)充分（RR=1.29，95%CI1.20～1.37，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療組，見(jiàn)圖1。

圖1 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后臨床療效比較

2.3.2 心功能指標(biāo)：（1）LVEF共有8篇納入文獻(xiàn)報(bào)道了鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法的LVEF改善情況，對(duì)照組338例，試驗(yàn)組338例。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)確定8篇研究間存在較小的異質(zhì)性（P=0.05，I2=50%），故選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)充分（WMD=6.79，95%CI6.26～7.31，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭后LVEF較常規(guī)治療組改善更明顯，見(jiàn)圖2。

圖2 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后LVEF比較

（2）LVEDD：共有8篇納入文獻(xiàn)報(bào)道了鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法的LVEDD改善情況，對(duì)照組342例，試驗(yàn)組342例。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)確定8篇研究間存在較小的異質(zhì)性（P=0.24，I2=23%），故選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)充分（WMD=-4.83，95%CI-5.47～-4.19，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭后LVEDD較常規(guī)治療組縮小程度大，見(jiàn)圖3。

圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后LVEDD比較

（3）心率：共有5篇納入文獻(xiàn)報(bào)道了鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法的心率監(jiān)測(cè)情況，對(duì)照組212例，試驗(yàn)組212例。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)確定5篇研究是同質(zhì)的（P=0.52，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)充分（WMD=-8.04，95%CI-10.10～-5.99，P＜0.01)，即鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭后LVEF較常規(guī)治療組心率減慢更明顯，見(jiàn)圖4。

表1 納入研究的一般情況

圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后心率比較

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率：共有4篇納入文獻(xiàn)報(bào)道了鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療方法前后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，對(duì)照組172例，試驗(yàn)組172例。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)確定4篇研究是同質(zhì)的（P=0.80，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)不足（RR=0.55，95%CI0.28～1.06，P=0.07)，即不能認(rèn)為鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭后不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)治療組，見(jiàn)圖5。

2.4 發(fā)表偏倚

圖5 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后不良反應(yīng)比較

針對(duì)臨床療效這一指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果提示兩邊較為對(duì)稱，納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚可能性較小，見(jiàn)圖6。

圖6 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后臨床療效比較的漏斗圖

2.5 敏感性分析

通過(guò)逐一剔除一項(xiàng)研究，對(duì)所有結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量仍具備統(tǒng)計(jì)學(xué)論證能力，森林圖方向在剔除前后均未發(fā)生明顯改變。通過(guò)變換不同的效應(yīng)模型，結(jié)果不發(fā)生明顯改變。本次Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定且具有說(shuō)服力。

3 討論

糖尿病患者自身血糖水平較高，易加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，同時(shí)存在心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂問(wèn)題，二者合并可導(dǎo)致心臟器質(zhì)性改變以及心肌代謝異常，最終發(fā)展為心力衰竭。由于機(jī)體RAAS系統(tǒng)和SNS系統(tǒng)過(guò)度激活，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，故臨床建議通過(guò)抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)來(lái)改善DC患者心力衰竭的癥狀。

鹽酸貝那普利作為一種ACEI可拮抗血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)變，進(jìn)而減少醛固酮釋放，抑制RAAS系統(tǒng)激活，其還可逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者左心室肥厚進(jìn)程，避免心室重構(gòu)；通過(guò)舒張外周血管減輕心臟后負(fù)荷，顯著提升心功能。但相關(guān)研究表明［18-19］,長(zhǎng)時(shí)間使用ACEI類藥物易出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象，即血漿醛固酮含量短期內(nèi)顯著下降，但長(zhǎng)期使用過(guò)程中，血漿醛固酮含量反而升高。因此，加用醛固酮受體拮抗劑(常為螺內(nèi)酯)可以對(duì)抗該現(xiàn)象。但是，螺內(nèi)酯和鹽酸貝那普利均可升高體內(nèi)鉀離子水平，易導(dǎo)致高鉀血癥，聯(lián)合使用時(shí)，藥物安全性值得考慮，而這也是該聯(lián)合用藥方案并未在臨床上得到廣泛推廣的重要原因。

本研究針對(duì)鹽酸貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療DC心力衰竭患者的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，與常規(guī)治療方法對(duì)比，聯(lián)合用藥試驗(yàn)組療效更高，LVEF改善更明顯，LVEDD縮小程度更大，心率減慢程度更明顯，聯(lián)合用藥前后不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此具有較好的安全性，值得在臨床推廣。

本研究的局限性：（1）納入本次Meta分析的研究整體質(zhì)量不高，樣本量不足，可能會(huì)降低結(jié)果可信度。故需要通過(guò)進(jìn)一步的大樣本、高質(zhì)量RCT，得出說(shuō)服力更強(qiáng)的結(jié)論指導(dǎo)臨床實(shí)踐。（2）納入的各研究中，用藥的起始劑量、用藥時(shí)間等不完全一致，存在臨床異質(zhì)性，提示后續(xù)研究應(yīng)重點(diǎn)解決用藥規(guī)范化問(wèn)題，制定統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)。（3）聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)報(bào)道較少，寄希望于更多的病例對(duì)照研究、個(gè)案報(bào)道等進(jìn)行深入的探討與論證。