孔令杰

(清華大學(xué)精密儀器系，北京 100084)

腦科學(xué)被稱為人類理解自然界現(xiàn)象和人類本身的“終極疆域”[1]。時至今日，我們對于“兩耳之間重三磅的物質(zhì)”仍知之甚少。為此，近年來世界各國紛紛推出了各自的“腦計劃”，將“腦科學(xué)”作為戰(zhàn)略發(fā)展方向。開展腦科學(xué)研究，不僅關(guān)乎人類的健康和福祉，也關(guān)乎未來的生產(chǎn)力，有望深刻地影響、改變社會，具有重大的社會意義與經(jīng)濟(jì)意義。

縱觀腦科學(xué)史，腦科學(xué)的發(fā)展離不開技術(shù)的進(jìn)步[2]。在“腦計劃”的推動下，“神經(jīng)光子學(xué)”應(yīng)運(yùn)而生，并得到迅速發(fā)展，成為一門新興的前沿交叉學(xué)科。然而，目前國際上鮮有相關(guān)專著或課程系統(tǒng)地介紹該新興學(xué)科，難以滿足培養(yǎng)兼具腦科學(xué)與儀器科學(xué)與技術(shù)等跨學(xué)科復(fù)合型人才的迫切需求[3,4]。本課程負(fù)責(zé)人對這一高速發(fā)展的交叉學(xué)科進(jìn)行了歸納、梳理，自2018年始在清華大學(xué)開設(shè)了研究生專業(yè)課“神經(jīng)光子學(xué)”，向相關(guān)專業(yè)的研究生介紹“神經(jīng)光子學(xué)”的生物背景知識、相關(guān)研究技術(shù)，并探討未來發(fā)展方向。本文將以此為例，介紹光學(xué)工程與腦科學(xué)的交叉融合教學(xué)探索及教學(xué)改革措施。

1 當(dāng)前腦科學(xué)的研究熱潮

近年來，世界各國掀起了“腦科學(xué)熱”，積極推進(jìn)腦科學(xué)研究[1]。例如，美國于2013年推出了BRAIN initiative (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies，通過推動創(chuàng)新型神經(jīng)技術(shù)開展腦科學(xué)研究)計劃，顧名思義，其創(chuàng)新路徑、策略顯而易見；歐盟于2013年推出了Human Brain Project (“人類腦計劃”)，其目標(biāo)是開發(fā)信息和通信技術(shù)平臺，致力于神經(jīng)信息學(xué)、大腦模擬、高性能計算、醫(yī)學(xué)信息學(xué)、神經(jīng)形態(tài)的計算和神經(jīng)機(jī)器人研究；日本于2014年發(fā)起了Brain/MINDS (Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studies) 計劃，旨在通過融合靈長類模式動物(狨猴)多種神經(jīng)技術(shù)的研究，彌補(bǔ)曾經(jīng)利用嚙齒類動物研究人類神經(jīng)生理機(jī)制的缺陷，并且建立狨猴腦發(fā)育以及疾病發(fā)生的動物模型。我國在“十三五”之初也提出了中國“腦計劃”的設(shè)想，擬從“認(rèn)識腦”“保護(hù)腦”“模擬腦”三個方面開展腦科學(xué)研究，逐步形成以“腦認(rèn)知功能的解析和技術(shù)平臺”為一體、以“認(rèn)知障礙相關(guān)重大腦疾病診治”和“類腦計算與腦機(jī)智能技術(shù)”為兩翼的“一體兩翼”研究布局[1]。其中，技術(shù)平臺的開發(fā)也被列為其重要內(nèi)容。

2 腦科學(xué)的發(fā)展離不開儀器科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步

美國腦計劃的名稱：BRAIN initiative(通過推動創(chuàng)新型神經(jīng)技術(shù)開展腦科學(xué)研究)，直接、清晰地指出其發(fā)展路線。事實上，選擇這一發(fā)展道路是不無道理的?？v觀歷史，腦科學(xué)的發(fā)展離不開技術(shù)的進(jìn)步[2]。19世紀(jì)末，圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾(Santiago Ramon y Cajal)利用光學(xué)顯微鏡觀察采用Golgi染色法標(biāo)記的神經(jīng)組織，提出了神經(jīng)元學(xué)說，獲得了1906年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎，被譽(yù)為“現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)之父”。隨后，技術(shù)的進(jìn)步同樣極大地推動了神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展。例如，1979年考邁克(Cormack)與亨斯菲爾德(Hounsfield)因發(fā)展了計算機(jī)斷層成像(CT)技術(shù)并用于疾病診治而獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎；1991年內(nèi)爾(Neher)與薩克曼(Sakmann)因發(fā)展了膜片鉗技術(shù)進(jìn)行神經(jīng)電生理測量而獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎；2003年保羅·勞特布爾(Lauterbur)與彼得·曼斯菲爾德(Mansfield)因發(fā)展了磁共振成像技術(shù)用于疾病診治而獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。

基于光學(xué)技術(shù)的低侵入性、高靈敏度和可在體長期觀測等優(yōu)點，光學(xué)儀器已被廣泛應(yīng)用于腦科學(xué)研究。例如，2015年溫弗里德·登克(Winfried Denk)等人因發(fā)展了雙光子熒光顯微技術(shù)并應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)研究而獲得了“大腦獎”(The Brain Prize)。

3 “神經(jīng)光子學(xué)”課程建設(shè)

“神經(jīng)光子學(xué)”即采用光學(xué)技術(shù)手段開展神經(jīng)科學(xué)研究，在當(dāng)前腦科學(xué)研究熱潮的背景下應(yīng)運(yùn)而生，成為一門新興的前沿交叉學(xué)科[2]。如圖1所示，其主要內(nèi)容包括腦科學(xué)研究中的光學(xué)測量與調(diào)控技術(shù)，即采用光學(xué)技術(shù)對神經(jīng)組織進(jìn)行“讀”(神經(jīng)結(jié)構(gòu)及功能成像)與“寫”(神經(jīng)活動調(diào)控)。

圖1 腦科學(xué)中的光學(xué)測量(“讀”)與調(diào)控(“寫”)

相對于電生理技術(shù)，光學(xué)技術(shù)具有侵入性低、空間分辨率高、特異性高等優(yōu)勢，近年來在神經(jīng)科學(xué)研究中得到廣泛應(yīng)用。采用神經(jīng)光子學(xué)技術(shù)并結(jié)合熒光蛋白工程，不僅可以探討神經(jīng)元的遠(yuǎn)程投射、神經(jīng)可塑性等重大問題，還可以研究活體動物中動態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動，為揭示大腦的工作機(jī)制、啟發(fā)人工智能的發(fā)展提供了有力工具。此外，隨著光遺傳學(xué)(Optogenetics)、光解籠等技術(shù)的發(fā)展，具有特異性、單神經(jīng)元分辨率的神經(jīng)調(diào)控成為可能，極大地促進(jìn)了神經(jīng)環(huán)路的解析研究。在病理條件下，神經(jīng)光子學(xué)技術(shù)還可應(yīng)用于腦疾病的診治等。

本課題組對這一前沿交叉學(xué)科進(jìn)行了歸納、梳理，自2018年始開設(shè)了研究生專業(yè)課“神經(jīng)光子學(xué)”(32學(xué)時，先修課程：大學(xué)物理)。首先該課程以腦科學(xué)研究的意義、方法為起點，介紹神經(jīng)光子學(xué)研究不可替代的優(yōu)勢；隨后，結(jié)合神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)知識，介紹光在神經(jīng)組織中傳播的規(guī)律；然后，分別從線性光學(xué)與非線性光學(xué)兩個方面介紹神經(jīng)結(jié)構(gòu)成像技術(shù)與神經(jīng)功能成像技術(shù)；此外，還介紹神經(jīng)活動的光學(xué)調(diào)控技術(shù)——光遺傳學(xué)技術(shù)等；最后，討論神經(jīng)光子學(xué)的當(dāng)前研究熱點及未來發(fā)展方向。課程大綱如表1所示。

表1 “神經(jīng)光子學(xué)”課程大綱

續(xù)表

本課程的主線是光在神經(jīng)組織中傳輸時，可分別作為信息載體和能量載體實現(xiàn)神經(jīng)成像與調(diào)控。如圖2所示，當(dāng)光入射到神經(jīng)組織時，將發(fā)生反射與折射；進(jìn)入神經(jīng)組織的光將經(jīng)歷吸收與散射(包含彈性散射與非彈性散射)；當(dāng)神經(jīng)組織中存在熒光物質(zhì)時，將激發(fā)出熒光；當(dāng)以脈沖光照射生物組織時，由于組織吸收引起的周期性熱膨脹將轉(zhuǎn)化為超聲波；等等。上述過程中，當(dāng)光作為信息載體時，可反映生物組織的空間分布信息。例如，普通明場顯微根據(jù)光在生物組織中的吸收差異實現(xiàn)成像；相襯顯微根據(jù)光在生物組織中傳輸?shù)墓獬滩?相位差)實現(xiàn)成像；偏振顯微及差分干涉顯微根據(jù)光在生物組織中傳輸?shù)钠褡兓瘜崿F(xiàn)成像；暗場顯微通過僅接收前向散射光實現(xiàn)成像；光學(xué)相干層析根據(jù)背向散射光與參考光的相干性實現(xiàn)層析成像；熒光顯微(包含寬場熒光顯微、激光掃描共聚焦顯微、光片顯微、光場顯微、多光子熒光顯微等)利用熒光信號的空間分布實現(xiàn)成像；光聲顯微通過探測光致熱效應(yīng)產(chǎn)生的超聲波實現(xiàn)成像；為了克服生物組織的吸收、散射，人們發(fā)展了非線性顯微成像，其中基于某些非線性光學(xué)效應(yīng)可實現(xiàn)深層組織的免標(biāo)記成像(如諧波產(chǎn)生成像及相關(guān)拉曼顯微成像)等。當(dāng)光作為能量的載體時，可用于激活光敏蛋白，實現(xiàn)神經(jīng)活動調(diào)控。

圖2 光在神經(jīng)組織中傳輸時所經(jīng)歷的物理過程及各種光學(xué)效應(yīng)對應(yīng)的顯微技術(shù)

具體地，第一章簡要介紹腦科學(xué)研究的意義、歷史、現(xiàn)狀、研究方法和本課程內(nèi)容概要；第二章主要介紹神經(jīng)生物學(xué)及其組織光學(xué)、熒光標(biāo)記技術(shù)及常見的模式動物；第三章涵蓋了相襯顯微、暗場顯微、偏振顯微、差分干涉顯微、光學(xué)相干層析顯微、寬場熒光顯微、激光掃描共聚焦顯微、光片顯微、光場顯微、光聲顯微及其在神經(jīng)科學(xué)的應(yīng)用；第四章包括多光子熒光顯微、諧波產(chǎn)生顯微、相干拉曼顯微及其在神經(jīng)科學(xué)的應(yīng)用；第五章以光遺傳學(xué)、光解籠技術(shù)為主介紹了神經(jīng)調(diào)控的原理、方法及其應(yīng)用，并指出部分前述成像方法可用于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動的調(diào)控，尤其是在單神經(jīng)元分辨率水平上進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控；第六章就提升成像技術(shù)的空間分辨率、深度、速度、尺度等研究熱點進(jìn)行介紹；第七章討論了神經(jīng)光子學(xué)的未來發(fā)展方向。本課程的亮點之一是知識新穎度高，除了介紹榮獲諾貝爾獎或大腦獎等的前沿技術(shù)外，還為同學(xué)們介紹本領(lǐng)域(包含清華大學(xué)相關(guān)課題組)的最新進(jìn)展(表1)。在實際教學(xué)中，注重強(qiáng)調(diào)各種技術(shù)背后的基本物理概念，通過討論各種技術(shù)的優(yōu)缺點及發(fā)展趨勢，培養(yǎng)同學(xué)們的創(chuàng)新能力。

4 教學(xué)改革措施及成效

在“清華大學(xué)研究生教育教學(xué)改革項目”的支持下，為將“神經(jīng)光子學(xué)”課程建設(shè)成為課程特色鮮明、知識持續(xù)更新、教學(xué)設(shè)計科學(xué)、內(nèi)容挑戰(zhàn)度高、學(xué)生獲得感強(qiáng)的“硬課”，本課程采取了以下教學(xué)改革措施。

4.1 講好科學(xué)故事，推進(jìn)研究生專業(yè)課思政教學(xué)

為了貫徹落實新時代課程思政和知識傳授相融合的政策要求[5]和清華大學(xué)“三位一體”(價值塑造、能力培養(yǎng)和知識傳授)的教育理念，本課程以講好“科學(xué)故事”為切入點，通過課堂講授與討論，實現(xiàn)了知識傳授與價值引領(lǐng)相結(jié)合。具體地，在介紹相關(guān)科學(xué)技術(shù)時，將科學(xué)家和科學(xué)史與思政教學(xué)相結(jié)合，講好“科學(xué)研究”的精神、方法與追求，積極探索與實踐“課程思政”。例如，通過介紹1906年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎得主高爾基和卡哈爾的學(xué)術(shù)爭論，向同學(xué)們闡述科學(xué)研究中正確規(guī)律的揭示需要經(jīng)得起實驗的驗證、歷史的考驗，為同學(xué)們樹立正確的科研價值觀提供了啟發(fā)；通過介紹澤尼克在1953年諾貝爾物理學(xué)獎頒獎大會的演講，向同學(xué)們介紹澤尼克所反思的“科研創(chuàng)新方法”，為同學(xué)們提高創(chuàng)新能力提供參考。

4.2 “課間我來講”，增強(qiáng)學(xué)習(xí)興趣

鑒于本課程的主要內(nèi)容側(cè)重于介紹神經(jīng)科學(xué)研究中的光學(xué)技術(shù)，對于生物學(xué)基礎(chǔ)較差的同學(xué)，如何彌補(bǔ)知識欠缺、增強(qiáng)學(xué)習(xí)興趣？在本次教學(xué)改革中，提出了“課間我來講”的方式。通過充分利用課間休息時間，由同學(xué)們自主選題，輪流報告，使得同學(xué)們開闊了視野，在激辯中增長了見識，了解了當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)發(fā)展的最新前沿。

4.3 利用微信群及“雨課堂”，及時反饋調(diào)整

在學(xué)期初建立了微信群，通過多次問卷調(diào)查，收集同學(xué)們對于部分課程內(nèi)容的反饋，及時獲得第一手資料。此外，利用多媒體教學(xué)軟件“雨課堂”進(jìn)行課堂測驗[6]，實時了解同學(xué)們的知識掌握程度，并由此作出相應(yīng)的反饋，及時地調(diào)整課程講授進(jìn)度。

4.4 創(chuàng)造“上機(jī)實踐”機(jī)會，增強(qiáng)學(xué)生“獲得感”

“紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行”。在以往教學(xué)中發(fā)現(xiàn)，同學(xué)們對于課堂講授知識的理解有些膚淺，尚未做到融會貫通。為此，在本次教學(xué)改革項目的資助下，本課程充分利用現(xiàn)有條件增設(shè)了部分課外“上機(jī)實踐”，讓同學(xué)們有機(jī)會實地參觀、使用神經(jīng)科學(xué)研究的先進(jìn)儀器。同學(xué)們都表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的熱情，在實際操作中加深了對課堂講授知識的理解，并鍛煉了團(tuán)隊合作能力。

4.5 “教學(xué)”與“科研”結(jié)合，科研成果輔助教學(xué)

本課程介紹的很多新技術(shù)尚無商用儀器可供使用，更無法用于輔助教學(xué)，如何彌補(bǔ)這一缺憾？本課題組自行設(shè)計搭建了多臺基于新技術(shù)的顯微儀器，供同學(xué)們上機(jī)操作。在此基礎(chǔ)上，還對所搭建的顯微儀器進(jìn)行改進(jìn)，并將相關(guān)創(chuàng)新成果發(fā)表在本領(lǐng)域國際高水平期刊，實現(xiàn)了“教學(xué)”與“科研”的相互促進(jìn)。由于在此方面的貢獻(xiàn)，本課題組成員先后獲得第29屆、第30屆“清華大學(xué)學(xué)生實驗室建設(shè)貢獻(xiàn)獎一等獎”(項目名稱分別為“雙光子熒光顯微成像系統(tǒng)”、“寬視場層析三維顯微成像系統(tǒng)”)。

4.6 精心設(shè)計作業(yè)，“知”與“行”融會貫通

為了督促同學(xué)們及時鞏固、復(fù)習(xí)課堂講授的知識，需要巧妙地設(shè)計課程作業(yè)。根據(jù)本課程的特點，規(guī)劃了幾次大作業(yè)，包含了文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)值仿真、實驗報告等形式。例如，通過歸納、比較本課程所介紹的各種光學(xué)顯微技術(shù)，同學(xué)們可以加深對其基本原理的理解；通過數(shù)值仿真，同學(xué)們可以比較理論解析解與數(shù)值解的差異，探討理論近似的局限性；雙光子熒光顯微成像的實驗報告則集中反映了同學(xué)們的知識掌握程度，實驗數(shù)據(jù)分析、討論都體現(xiàn)了“知”與“行”的融會貫通程度。

4.7 期末課堂展示，互相交流中“收獲滿滿”

通過本課程的學(xué)習(xí)，同學(xué)們學(xué)習(xí)了多種光學(xué)技術(shù)及其在神經(jīng)科學(xué)研究中的應(yīng)用。如何進(jìn)一步地將本課程的學(xué)習(xí)收獲與他們各自所在課題組的研究方向相結(jié)合？在最后一節(jié)課上，同學(xué)們分享了各自的收獲與見解。由于同學(xué)們均具有不同的研究背景，期末課堂展示成為了大家交流的契機(jī)，進(jìn)一步豐富了本課程的內(nèi)容，讓大家在思想碰撞中“收獲滿滿”。

5 結(jié)語

綜上，腦科學(xué)的發(fā)展離不開技術(shù)的進(jìn)步，迫切需要培養(yǎng)兼具腦科學(xué)與儀器科學(xué)與技術(shù)背景的交叉學(xué)科人才。本文以“神經(jīng)光子學(xué)”課程為例，介紹了清華大學(xué)在光學(xué)工程與腦科學(xué)交叉融合教學(xué)方面所作的探索。通過多項教學(xué)改革措施，本課程在跨學(xué)科交叉融合教學(xué)方面取得了一定進(jìn)展。

致謝：感謝選修本課程的同學(xué)們所提供的寶貴意見與建議。