陳思羽，曾鈺聰，李雪琴，梁羽，朱穎，吉彥春，葛秀國，1b，通信作者

犬糖尿病發(fā)病機制的研究進展

陳思羽1a，曾鈺聰1a，李雪琴2，梁羽1a，朱穎1a，吉彥春1a，葛秀國1a，1b，通信作者

（1. 天津農(nóng)學院 a. 動物科學與動物醫(yī)學學院，b. 附屬動物醫(yī)院，天津 300384；2. 甘肅省白銀市會寧縣農(nóng)業(yè)農(nóng)村局，甘肅 白銀 730700）

近年來，犬糖尿病已呈現(xiàn)出逐年增高的發(fā)病趨勢，引起了動物醫(yī)學工作者的重視。通過分析犬糖尿病發(fā)生的致病機理，闡述犬糖尿病與人糖尿病的不同，對犬不同類型糖尿病的致病因素進行分析，以期為犬糖尿病的臨床治療提供一定的參考。

犬；糖尿??；發(fā)病機制

人類和動物有很多相同的疾病，除了一些具有傳染性質的人獸共患病外[1]，還包括很多代謝性疾病，糖尿病就是其中一種。犬糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是一種復雜的、慢性代謝紊亂，主要是胰島β細胞受損導致機體對葡萄糖的調節(jié)作用失控以及對蛋白質和脂肪的代謝異常，常致使病犬血糖水平升高，多器官受到損傷，出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥[2]。根據(jù)臨床研究分析，當犬糖尿病發(fā)病后，機體血糖不能有效利用，會使犬自身加強對脂肪和蛋白質的分解來滿足機體所需能量，血糖濃度不斷升高并過度堆積，高滲性的利尿進而導致患犬大量進食與飲水來補充所消耗的能量與水分，大量的食物會使血糖進一步升高，如此形成惡性循環(huán)。這種循環(huán)嚴重時，血糖持續(xù)過高致使機體發(fā)生胰島素抵抗和脂肪過度分解，造成脂肪和酮體蓄積，并引發(fā)酮癥酸中毒、脂肪肝、動脈粥樣硬化和慢性胰腺炎等。除此之外，糖尿病還會導致犬晶狀體渾濁，發(fā)生白內(nèi)障，嚴重時甚至失明。大量證據(jù)表明，犬糖尿病與眾多疾病發(fā)病率有著潛在的相關性，目前犬糖尿病的嚴重性逐漸受到動物主人和寵物醫(yī)生的關注，但對犬糖尿病發(fā)病機制的研究報道還較少，本文主要通過研究近年來犬糖尿病的報道，對犬糖尿病發(fā)病機制進行分析。

1 糖尿病分類

1999年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將糖尿病按照發(fā)病原因和臨床階段兩種方式進行分類。在中國糖尿病的研究中，將人類糖尿病分為以下4種類型[3]：①Ⅰ型糖尿病。一種以胰島β細胞因各種因素受損導致機體胰島素絕對缺乏的自身免疫性疾病[3]。據(jù)研究認為Ⅰ型糖尿病主要以遺傳性為主，這種遺傳性多數(shù)以基因遺傳缺失為基礎。②Ⅱ型糖尿病。機體胰島素抵抗所致葡萄糖攝取和利用的效率下降[4]。此類型患者胰島素敏感性下降，血中胰島素增高以補償胰島素抵抗，疾病早期難以診斷，常在明確診斷之前就已經(jīng)發(fā)生心血管疾病。③妊娠期糖尿病。特指存在于妊娠期間對胰島素敏感度下降的糖尿病。④其他類型糖尿病。指由化學藥物、感染、胰腺疾病等原因引起的繼發(fā)性糖尿病。此類型糖尿病是因某些疾病或藥物引起機體胰島內(nèi)分泌不足而繼發(fā)的糖尿病，在原發(fā)病得到控制或根治后，此種類型糖尿病可能痊愈。

目前在全球獸醫(yī)領域，對犬糖尿病的分類均沒有統(tǒng)一的標準。但有研究表明，犬糖尿病根據(jù)發(fā)病機理可分為胰島素缺乏性糖尿?。?insulin-dependent diabetes，IDD）和胰島素拮抗性糖尿?。?insulin resistance diabetes，IRD）[5]。IDD型糖尿病是由血液內(nèi)胰島素不足引起的高血糖癥，多數(shù)犬糖尿病均屬于此類型[6]。此類型以血清中胰島素下限值低及對注射葡萄糖無胰島素反應為特征。這種類型易出現(xiàn)在雌性老年犬。IRD型糖尿病類似于人類Ⅱ型糖尿病，此類糖尿病可見高血糖癥與高胰島素血癥共存。IRD型糖尿病的特征是血清中胰島素下限值正常甚至增高，但對注射葡萄糖無胰島素反應。

2 犬IDD型糖尿病的發(fā)病機制

IDD型糖尿病犬經(jīng)常表現(xiàn)為胰島素嚴重缺失和糖尿病酮癥酸中毒。關于犬IDD型糖尿病的潛在機制有部分報道，如遺傳因素、胰腺受損、自身免疫介導性β細胞破壞等[7]。

2.1 遺傳因素與犬糖尿病的相關性

有報道稱犬糖尿病的某些遺傳特征與人類糖尿病的遺傳學特征相類似[8]，犬的糖尿病具有異質性，并有強烈的品種傾向，但遺傳因素仍未完全了解[9]。英國、北美和瑞典進行的糖尿病流行病學報告表明，犬的品種與糖尿病存在相關性[10-12]。德國牧羊犬和拳獅犬似乎很難避免患上糖尿病，而薩摩耶犬、迷你雪納瑞、迷你貴賓犬、巴哥、玩具貴賓和澳大利亞梗相比之下更易患糖尿病[13]。除此之外還有研究表明，拉布拉多犬種POMC（Pro-Opiomelanocortin）基因中14堿基對的缺失會導致患糖尿病的幾率增加[12]。

胰島發(fā)育不全被認為是犬糖尿病遺傳因素的另一個特征，其主要發(fā)生在金毛獵犬和荷蘭毛獅犬中。研究證明這種先天性胰島發(fā)育不全很有可能是因為常染色體發(fā)生隱性突變所致，這種情況常出現(xiàn)于12周齡的幼犬[14]。盡管精確的遺傳基因缺失仍未被闡明，但Catchpole等發(fā)現(xiàn)了6只12周齡患糖尿病的拉布拉多犬出現(xiàn)了先天性β細胞異常，其中3只來自同一母體[5]。

2.2 胰腺受損與犬糖尿病的相關性

急性胰腺炎使機體胰酶被異常激活后對自身的胰腺組織進行消化，從而引起大量胰酶釋放，導致腺泡及胰島β細胞損傷；而慢性胰腺炎會導致胰腺實質纖維化和機體自發(fā)性高脂蛋白血癥，嚴重破壞胰島β細胞，導致內(nèi)外分泌不足。胰腺疾病一直被認為是犬糖尿病的一個重要原因，但胰腺疾病的影響在不同報告中有所不同。在一項研究中，439例糖尿病患犬中僅有24只（11.5%）被診斷出患有胰腺炎[15]，另一項研究發(fā)現(xiàn)253只患糖尿病的犬中僅有8只（3.2%）患有胰腺炎[16]。但是有研究者報道，40%的糖尿病犬與胰腺炎存在某種聯(lián)系[17]。雖然胰腺疾病主要影響外分泌，但炎性反應會一直影響內(nèi)分泌功能，尤其是β細胞，該細胞對多數(shù)炎性介質導致的有害作用敏感性高[18]。因此，雖然臨床胰腺受損在犬糖尿病中普遍存在，但胰腺炎只是影響β細胞受損的一個因素，相關研究的數(shù)據(jù)較少，仍需進一步研究兩者之間的相關性。

2.3 細胞介導的自身免疫與犬糖尿病的相關性

盡管免疫系統(tǒng)在犬糖尿病發(fā)病機制中的作用仍未得到完全闡明，但細胞介導的β細胞受損可能是導致犬糖尿病主要發(fā)病機制之一。這種理論表明機體內(nèi)存在自身抗體，如胰島素自身抗體（Insulin Autoantibody，IAA）[19]、谷氨酸脫羧酶抗體（Glutamic Acid Decarboxylase Antibody，GADA）和胰島素瘤相關蛋白-2抗體（Insulinoma- Associatedpro-Tein2，IA-2）[20]，這些抗體通過參與免疫應答，進行性破壞胰島β細胞。盡管在犬糖尿病中，有關細胞介導的自身免疫的報道較少，但仍有研究證明，在胰島素治療的糖尿病犬中可檢測到抗胰島素抗體和胰島素反應性T細胞[21]。還有研究表明，在40只未經(jīng)治療的糖尿病犬中，有5只可檢測到針對胰島素的自身抗體，有8只檢測到針對胰島素原的自身抗體[22]。雖然這些反應的樣本來源存在異質性，但仍然表明胰島素原和胰島素可以作為自身抗原[23]。另一方面，一些報道表明，在糖尿病犬的胰腺組織未發(fā)現(xiàn)明顯的淋巴細胞浸潤，表明無急性炎性反應。而人類自身免疫性糖尿病的最新觀點表明，胰島β細胞的破壞遠比先前認識的要慢的多，胰島淋巴細胞浸潤在人類I型糖尿病中也很罕見。因此推測，犬自身免疫性細胞損傷也是一個長期慢性的過程，在這一過程中，胰島淋巴細胞浸潤并不明顯。

盡管人類Ⅰ型糖尿病經(jīng)常侵襲幼兒，但犬糖尿病通常首先在中年或老年中發(fā)現(xiàn)，推測這可能與診斷延遲有關，因為胰島β細胞含量的內(nèi)在差異可能影響疾病的臨床表現(xiàn)。犬胰島的細胞組成與人不同，典型的人胰島由54％的β細胞、35％的α細胞和11％的其他內(nèi)分泌細胞組成。而犬胰島內(nèi)分泌細胞中約80％為β細胞，10％為α細胞，10％為其他內(nèi)分泌細胞[24]。在人類胰腺中，較高的α細胞豐度可導致胰高血糖素分泌較多，并最終有助于人類Ⅰ型糖尿病的早期臨床表現(xiàn)。相比之下，犬胰島具有更高的β細胞豐度，更低的α細胞豐度，因此推測，犬缺乏α細胞可能有利于在損失部分β細胞后繼續(xù)維持胰島素與胰高血糖素的平衡，從而使犬免于在早期出現(xiàn)臨床癥狀，直至糖尿病晚期[25]。

3 犬IRD型糖尿病的發(fā)病機制

IRD型糖尿病類似于人的Ⅱ型糖尿病，在犬糖尿病中出現(xiàn)的概率遠小于IDD型。IRD型糖尿病多數(shù)為由各種因素引起的胰島素抵抗。胰島素抵抗通常指由于胰島素受體信號轉導通路障礙引起的胰島素不能發(fā)揮正常降低機體血糖作用。因此IRD型糖尿病與遺傳缺陷有關，但關于犬的報道較少。相關研究表明，胰島素抵抗可能與犬的肥胖、發(fā)情周期、妊娠、內(nèi)分泌失調、糖皮質激素和孕激素水平等相關，除肥胖外，其他均屬于激素水平問題。

3.1 肥胖與犬糖尿病的相關性

目前寵物犬多數(shù)具有肥胖現(xiàn)象，均是由于飼養(yǎng)方式不當或沒能給予犬本身需要的運動量造成的。眾所周知，肥胖不但會導致脂代謝紊亂，也是人Ⅱ型糖尿病的先兆表現(xiàn)，還能致使糖尿病發(fā)展加重，嚴重影響機體的健康和壽命。在金毛獵犬、達克斯獵犬和喜樂蒂牧羊犬等一些犬種的調查中發(fā)現(xiàn)，肥胖和犬糖尿病的發(fā)病率有著相關性。這些犬由于肥胖常并發(fā)葡萄糖耐量異常和胰島素水平高。高脂肪食物可以引發(fā)連續(xù)的胰島素抵抗，最終導致高血糖和葡萄糖耐受不良。有研究發(fā)現(xiàn)，當犬脂肪含量增高時，其胰島素受體隨之減少，受體敏感度也相對下降。有統(tǒng)計報道，糖尿病患犬中25％的病例由于體重增加而顯示出胰島素敏感性下降[13]。這些研究均提示脂肪組織的質量與胰島素的有效性相關。肥胖犬患糖尿病的幾率還存在著性別上的差異，肥胖的雌性犬比肥胖的雄性個體更易患高胰島素血癥，并且在腹部脂肪聚集區(qū)可以觀察到胰島素抵抗。盡管存在上述信息，但由胰島素抵抗引發(fā)的犬糖尿病仍較為少見。

3.2 激素水平與犬糖尿病的相關性

IRD型糖尿病常在母犬發(fā)情周期間發(fā)生，但只限于中老齡犬。雌犬的持續(xù)性黃體和妊娠會產(chǎn)生妊娠性糖尿病。人工廣泛使用孕激素，如甲地孕酮，可影響β細胞活性，進而引發(fā)糖尿病[26]。在整個妊娠期間，脂質代謝水平高，胰島素分泌也高，能量飲食和外周胰島素抵抗都會增加，這些代謝變化將為新生兒生長提供氨基酸和葡萄糖形式的能量。已經(jīng)儲存在脂肪組織中的多余脂質被用作孕犬維持存活的重要能量來源。這些代謝活動也會誘導β細胞的增生，并激活胰島素，最終維持正常的血糖[27]。但當一些妊娠母犬存在更高水平的孕酮與生長激素時，這些激素能夠抵消胰島素的降血糖作用，發(fā)生胰島素抵抗，并導致葡萄糖耐量下降[28]。機體內(nèi)能夠升高血糖的激素很多，而能夠降低血糖的只有胰島素。因此，推測任何升高血糖的激素大量長時間表達，均能拮抗胰島素的降血糖作用。有研究表明，催乳素、皮質醇和孕酮等激素均可以產(chǎn)生胰島素抵抗[13]，導致犬對胰島素生理作用的反應性或敏感性降低，進而導致患病犬過高的血糖水平難以用胰島素進行控制。因此，有人主張應盡早對患病母犬進行卵巢和子宮切除術，以防止該類疾病的發(fā)生。

4 小結

目前多數(shù)動物主人喜歡給予愛犬更高的生活質量，長期食高脂、高糖食物的犬血糖會持續(xù)在一個很高的水平上，導致胰島負荷加重，引起胰島細胞受損，可能發(fā)生糖尿病。糖尿病作為老年犬的一種難治性代謝病，目前正越來越多受到臨床獸醫(yī)工作者的關注。本文針對其發(fā)病機制，綜述了包括遺傳因素、胰腺受損、自身免疫及激素紊亂等因素的影響，以期為犬糖尿病的診治工作提供一定的參考。

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Review on pathogenesis of canine diabetes

CHEN Si-yu1a, ZENG Yu-cong1a, LI Xue-qin2, LIANG Yu1a, ZHU Ying1a, JI Yan-chun1a, GE Xiu-guo1a, 1b,Correspon000ding Author

（1. Tianjin Agricultural University, a. College of Animal Science and Veterinary Medicine, b. Teaching Animal Hospital, Tianjin 300384, China; 2. Agricultural and Rural Bureau of Huining, Baiyin 730700, Gansu Province, China）

In recent years, canine diabetes has shown an increasing trend year by year, which has attracted the attention of animal medical workers. This paper analyzed the pathogenesis of canine diabetes, explained the differences between canine diabetes and human diabetes, and analyzed the pathogenic factors of different types of diabetes in dogs, in order to provide a reference for the clinical treatment of canine diabetes.

canine; diabetes mellitus; pathogenesis

1008-5394（2020）02-0088-04

10.19640/j.cnki.jtau.2020.02.019

S829.2

A

2019-04-13

天津市大學生創(chuàng)新訓練計劃項目（201810061213）

陳思羽（1997-），女，本科在讀，主要從事動物醫(yī)學研究。E-mail：895989792@qq.com。

葛秀國（1977-），男，副教授，博士，主要從事臨床獸醫(yī)學研究。E-mail：xiuguoge@163.com。

責任編輯：張愛婷