邢恩康，許慶勇，張玉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺放療科，哈爾濱150081

乳腺癌根治術(shù)后放療（post-mastectomy radiotherapy，PMRT）是局部晚期乳腺癌標(biāo)準治療方案中的重要組成部分，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度是乳腺癌根治術(shù)后發(fā)生局部區(qū)域復(fù)發(fā)（locoregional recurrence，LR）的重要預(yù)測因素[1-2]。PMRT能夠明顯降低乳腺癌患者的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率（locoregional recurrence rate，LRR）和遠處轉(zhuǎn)移率。術(shù)前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）多應(yīng)用于炎性乳腺癌或無法進行手術(shù)切除的局部晚期乳腺癌，然而，近年來，早期乳腺癌和（或）伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者也可以選擇NACT進行治療，目的是降低腫瘤分期，提高行保乳手術(shù)的概率，減少不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃，使患者獲得病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，對于腫瘤體積大、存在高復(fù)發(fā)病理因素的乳腺癌患者，即使行NACT后患者獲得pCR，仍存在局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險[2-3]。因此，行NACT后加行PMRT是否能夠降低乳腺癌患者的LRR，目前尚無前瞻性隨機試驗的結(jié)果證實。本文就國內(nèi)外乳腺癌NACT后加行PMRT的研究進展進行綜述。

1 臨床Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌NACT后是否選擇PMRT

1.1 臨床Ⅱ期乳腺癌

臨床Ⅱ期乳腺癌行NACT后和行乳腺癌切除術(shù)后達到乳腺癌原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)病理陰性（ypN0）的乳腺癌患者，行PMRT能否使其獲益目前尚存在爭議[4-5]。行PMRT可能能夠使臨床Ⅱ期乳腺癌行NACT后和行乳腺癌切除術(shù)后腋窩淋巴結(jié)病理為陽性的乳腺癌患者獲益。Le Scodan等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對于NACT后原發(fā)病灶及陽性淋巴結(jié)達pCR的臨床Ⅱ期乳腺癌患者，PMRT對其局部復(fù)發(fā)、無病生存（disease free survival，DFS）和總生存（overall survival，OS）情況均無明顯影響。Shim等[7]探討了NACT后加行乳腺癌PMRT在臨床Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者中的作用，患者在手術(shù)中達到了ypN0狀態(tài)，其中，Ⅱ期乳腺癌患者所占比例大于60%，對臨床Ⅱ期乳腺癌患者是否選擇行PMRT具有重要的參考價值，其中，105例（69.5%）患者接受了PMRT，46例（30.5%）患者未接受PMRT，中位隨訪時間為59個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，151例臨床Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者中，5例（3.3%）患者發(fā)生了LR，14例（9.3%）患者發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移。接受PMRT患者的5年DFS率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率（LRR-free survival，LRRFS）和OS率分別為91.2%、98.1%和93.3%，未接受PMRT患者的DFS、LRRFS和OS分別為83.0%、92.3%、89.9%，二者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；多因素分析結(jié)果顯示，年齡和TNM分期為T分期是Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者DFS的影響因素，而PMRT對患者的DFS、LRRFS、OS的影響不大，該研究表明，無論臨床分期如何，NACT術(shù)后達到y(tǒng)pN0狀態(tài)的乳腺癌患者可能不需要行PMRT。Fowble等[4]對106例NACT后接受PMRT的乳腺癌患者的預(yù)后進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PMRT對手術(shù)后獲得PCR的臨床Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者無明顯影響，患者的10年LRR為0。

Cao等[8]選取88例接受NACT后行乳房切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)后的T1～2N1期女性乳腺癌患者，對其是否需行胸壁及區(qū)域淋巴結(jié)放射治療進行了研究，其中，75例患者接受了PMRT，采用三維適形或電子線技術(shù)對其進行放療，中位隨訪時間為67個月；單因素分析結(jié)果顯示，乳腺癌PMRT明顯提高了T1～2N1期乳腺癌患者的局部無復(fù)發(fā)生存率，是 T1～2N1期乳腺癌患者局部無復(fù)發(fā)生存率的影響因素；另外，行PMRT的乳腺癌患者的5年生存率為96.9%，高于未接受PMRT的乳腺癌患者的78.6%（P＜0.05）。對53例達到y(tǒng)pN0狀態(tài)的患者進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌PMRT提高了乳腺癌患者的5年LRRFS（94.7%vs72.9%）、5年無遠處轉(zhuǎn)移生存（distance metastasis free survival，DMFS）（92.8%vs75%）和5年DFS（92.9%vs62.5%），但由于該研究數(shù)據(jù)較少，因此，未研究其統(tǒng)計學(xué)意義，在OS獲益方面缺乏一定的說服力。但對于臨床T1～2N1期乳腺癌患者，乳腺切除術(shù)后PMRT可明顯改善患者的局部無復(fù)發(fā)生存率，且能夠提高局部控制率。唐夢秋等[9]分析了144例 T1～2N1M0期乳腺癌患者NACT后行術(shù)后輔助放療對LRR的影響，且對所有術(shù)后患者定期隨訪，中位隨訪時間為88個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，46例（32%）患者發(fā)生了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；多因素分析結(jié)果顯示，NACT周期數(shù)、pCR狀態(tài)、NACT后淋巴結(jié)狀態(tài)、是否放療是患者5年LRR的影響因素。該研究將NACT后腋窩淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)陰性的患者分為放療組與未放療組，其中，放療組患者的5年LRR為7%，未放療組患者的5年LRR為16%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.181）；同樣，將NACT后腋窩淋巴結(jié)仍為陽性的患者分為放療組與未放療組，放療組的5年LRR為15.9%，未放療組的5年LRR為33%（P=0.267），說明NACT后獲得pCR乳腺癌患者的DFS期長于未獲pCR的乳腺癌患者，獲得pCR的乳腺癌患者接受輔助放療后的LRR較低，腋窩淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)陰性者未能從術(shù)后輔助放療中獲益，而腋窩淋巴結(jié)仍為陽性者的LRR較高，說明144例T1～2N1M0期乳腺癌患者接受輔助放療后有獲益的趨勢，但效果不明顯。有研究對1998年至2009年接受PMRT治療的ypN0期乳腺癌患者的預(yù)后情況進行了回顧性分析，結(jié)果顯示，1560例乳腺癌患者的5年OS均無獲益[10]。因此，對于NACT后獲得pCR的臨床Ⅱ期乳腺癌患者是否須行PMRT目前尚存在爭議。原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均未獲得pCR的乳腺癌患者（ypN+）可從PMRT中獲益，推薦行PMRT。（表1）

表1 乳腺癌切除術(shù)后行放療的回顧性研究

1.2 臨床Ⅲ期乳腺癌

NACT后行改良根治術(shù)后達到y(tǒng)pN0狀態(tài)的臨床Ⅲ期乳腺癌患者也可獲益。研究結(jié)果顯示，cT3N1、cT4N0～1、cTanyN2、cTanyN3期乳腺癌患者 NACT后獲得pCR后均能夠從PMRT中明顯獲益[10,13]。其中，McGuire等[13]選取106例乳腺癌患者，中位隨訪時間為62個月，其中，接受NACT后的臨床Ⅲ期乳腺癌患者（66%）行PMRT與未行PMRT的LRR（7.3%vs33.3%，P=0.04）、DFS（77.3%vs33.3%，P＜0.01）均明顯提高，說明PMRT可以明顯提高Ⅲ期乳腺癌患者的局部控制率。而對于未達到pCR（ypN+）的患者，研究亦推薦行PMRT，如Liu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，相較于未接受PMRT的臨床ⅢB/ⅢC期未達到pCR（ypN+）的乳腺癌患者，接受PMRT的臨床ⅢB/ⅢC期乳腺癌患者的5年OS情況明顯得到改善（79.3%vs71.2%，P＜0.05）。

Fowble等[4]認為臨床Ⅲ期乳腺癌患者行NACT后無論病理上是否達到pCR，LRR均大于25%，均能從PMRT中獲益。行PMRT組與未行PMRT組cT4期乳腺癌患者的5年LRR分別為15%和46%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。NACT后患者的術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示腫瘤原發(fā)灶直徑仍＞5 cm，行PMRT組與未行PMRT組患者的5年LRR分別為2%和13%（P=0.01）。臨床Ⅲ期乳腺癌患者NACT后推薦行PMRT以改善LRR、DFS和OS，獲益明顯。

因術(shù)前臨床分期與患者局部病灶的轉(zhuǎn)移情況存在一定誤差，因此，是否術(shù)后加行PMRT并不能夠完全根據(jù)術(shù)前臨床分期決定[2]。Nagar等[12]對接受NACT和乳腺癌切除術(shù)的cT3N0期乳腺癌患者進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NACT后加行PMRT明顯降低了患者的LRR，但是，其中，45%的患者在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在淋巴結(jié)受侵，說明在術(shù)前超聲和穿刺取病理做出診斷后，發(fā)生隱匿性轉(zhuǎn)移的概率仍很大。在ypN0期乳腺癌患者中，雖然PMRT未明顯降低患者的5年LRR，但是相比未行PMRT的患者仍有獲益（2%vs1.4%）。在獲得pCR的患者中，無患者局部復(fù)發(fā)，但在行NACT后原發(fā)病灶有腫瘤組織殘存的患者中，PMRT能夠明顯降低其局部復(fù)發(fā)率；由于該研究納入的樣本量較小，因此，對于臨床Ⅱ期中cT3N0期的乳腺癌患者是否需行PMRT還應(yīng)慎重考慮。因此，PMRT的適應(yīng)證還應(yīng)全面考慮術(shù)后局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險和局部原發(fā)灶復(fù)發(fā)的風(fēng)險。根據(jù)患者NACT前的狀態(tài)、NACT后對化療的反應(yīng)及術(shù)后病理診斷結(jié)果，判斷其局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，對轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高的乳腺癌如NACT后術(shù)后腋窩淋巴結(jié)陽性（ypN+）、三陰性乳腺癌等須慎重考慮是否行PMRT。

2 NACT后術(shù)后淋巴結(jié)陽性（ypN+）及三陰性乳腺癌

2.1 NACT后術(shù)后淋巴結(jié)陽性（ypN+）乳腺癌

對于NACT后術(shù)后淋巴結(jié)陽性（ypN+）的乳腺癌患者，無論臨床分期如何，其LR的風(fēng)險均較高。相關(guān)研究認為，加行PMRT可明顯使此類患者獲益[14-15]。Nagar等[12]研究發(fā)現(xiàn)，NACT后術(shù)后淋巴結(jié)陽性（ypN+）的乳腺癌患者與淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者相比，LRR高達兩倍以上，其中，接受PMRT的乳腺癌患者的5年LRR為4%（95%CI：1%～9%），未接受PMRT的乳腺癌患者的5年LRR為24%（95%CI：10%～39%）（P＜0.01）。PMRT能有效降低患者的LRR。無論術(shù)后淋巴結(jié)是否陽性，PMRT后的5年LRR可相對降低90%。由于化療后淋巴結(jié)陽性是NACT后術(shù)后淋巴結(jié)陽性（ypN+）的乳腺癌患者LRR的危險因素，因此，建議化療后淋巴結(jié)陽性（ypN+）患者加行PMRT，以降低LRR，改善預(yù)后。

2.2 NACT后術(shù)后三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）被認為是缺乏雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的乳腺癌，具有高度異質(zhì)性，相比其他乳腺癌亞型，其LRR和遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較高，OS較短[16]。Chen等[11]對104例接受NACT和改良根治術(shù)的臨床Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者進行了研究，將其分為接受PMRT組和未接受PMRT組；中位隨訪時間為64個月，5年累積LRR和疾病復(fù)發(fā)（disease recurrence，DR）率分別為26.5%和49.6%；多因素分析結(jié)果顯示，是否行PMRT與淋巴結(jié)是否受侵是臨床Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者LRR的影響因素（P＜0.05）。由于接受PMRT組患者的臨床分期較晚，因此，患者預(yù)后較差，但是其5年LRR和DR率均低于未接受PMRT的患者。亞組分析結(jié)果顯示，與未接受PMRT的患者相比，PMRT降低了臨床分期為ⅡA期（8.3%vs46.2%，P=0.019）和ⅢA期（16%vs66.7%，P=0.003）TNBC患者的5年LRR。

此外，上述大部分關(guān)于NACT術(shù)后是否加行放療的研究均為回顧性研究，入組患者的臨床數(shù)據(jù)均較早，組內(nèi)各項因素?zé)o統(tǒng)一標(biāo)準，化療周期和化療方案亦各不相同，許多研究的化療方案均已經(jīng)過時，如HER2陽性乳腺癌患者缺乏曲妥珠單抗靶向治療。此外，放療總劑量、照射部位、放療技術(shù)及放療療效也因時代不同及技術(shù)的進步有所改變[17-18]，例如，近些年，因多種放療技術(shù)不斷發(fā)展，乳腺癌術(shù)后輔助放療不再是唯一的選擇，乳腺癌保乳術(shù)中放療快速發(fā)展，NACT后選擇保乳的患者的數(shù)量越來越多，而術(shù)中放療（intraoperative radiotherapy，IORT）可進行瘤床內(nèi)照射，從而代替術(shù)后體外放療（external beam radiotherapy，EBRT）進行瘤床補量[19]。Kolberg等[20]的一項回顧性研究納入了116例NACT術(shù)后的乳腺癌患者，并將其分為IORT組和EBRT組，中位隨訪時間均為49個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然IORT和EBRT在復(fù)發(fā)方面無顯著差異，但IORT的局部無復(fù)發(fā)生存率和DFS較高，而在DMFS方面，IORT組患者的DMFS提高了18.2%；同時，IORT組患者的OS率提高了15%；IORT組和EBRT組患者的乳腺癌相關(guān)死亡率（3.3%vs9.1%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而IORT組和EBRT組患者的非乳腺癌相關(guān)死亡率（0%vs10.1%）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015）。因此，NACT后行保乳手術(shù)可以選擇IORT作為全乳外照射后瘤床推量照射的技術(shù)。

綜上所述，對于NACT前臨床分期為Ⅱ期的乳腺癌患者，原發(fā)灶和腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達到pCR后是否還需行PMRT仍存在爭議，應(yīng)充分考慮其他危險因素。而對于未達到pCR的患者，需加行PMRT以改善局部控制情況。對于cT3N0期乳腺癌患者可以考慮加行PMRT[21]。對于臨床Ⅲ期的乳腺癌患者，無論NACT術(shù)后是否達到pCR狀態(tài)，均應(yīng)該推薦行PMRT以提高局部控制率和生存率。對于選擇保乳手術(shù)的乳腺癌患者還可以考慮術(shù)中行IORT以降低局部復(fù)發(fā)率，同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生。目前，大部分關(guān)于NACT后術(shù)后是否加行放療的研究均為回顧性研究，研究中的各種因素均無固定的標(biāo)準[2,14,21]，部分研究未對乳腺癌患者的預(yù)后情況進行多因素分析，因此，很多研究認為回顧性的數(shù)據(jù)可能會對臨床治療產(chǎn)生誤導(dǎo)，需謹慎對待。目前正在進行的隨機Ⅲ期臨床試驗如NSABP B-51/RTOG 1304試 驗（NCT01872975）招 募 了 行NACT前臨床分期為cT1-3N1（通過穿刺活檢病理評估）、行NACT后達到y(tǒng)pN0狀態(tài)或獲得pCR的乳腺癌患者（通過腋窩淋巴結(jié)清掃或前哨淋巴結(jié)活檢評估），將其分為放療組和未放療組，以觀察術(shù)后放療是否能對于此部分患者獲益。期待這一研究結(jié)果，以進一步指導(dǎo)臨床治療。