趙 蕾， 李小丹，劉 淼

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)仍然嚴重威脅人類生命健康[1, 2]，母嬰傳播是感染HBV的重要方式之一[3]。孕婦血清HBV DNA水平高是HBV宮內(nèi)感染的主要原因[4]。盡管目前臨床已廣泛開診乙肝疫苗與乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合接種以阻斷HBV母嬰垂直傳播，但并非所有的嬰兒都能獲得保護?，F(xiàn)階段，臨床治療CHB患者以抑制HBV DNA復制的藥物主要有核苷(酸)類似物，但其種類繁多，如何選擇藥物以阻斷母嬰垂直傳播，降低HBV感染發(fā)生率仍為當下研究的熱點[5]。拉米夫定和替比夫定均為臨床常用治療CHB患者的核苷(酸)類藥物，但關(guān)于兩者阻斷母嬰垂直傳播效果的優(yōu)劣尚未明確[6]。本研究應(yīng)用拉米夫定和替比夫定控制HBV感染者，觀察了其阻斷HBV宮內(nèi)傳播的效果和安全性，旨在為臨床合理選擇治療藥物提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月～2018年6月我院肝病科就診的HBV攜帶孕婦120例，年齡范圍為22～37歲，平均年齡為(30.8±3.4)歲。孕次1～3次，平均孕次為(1.7±0.7)次，孕周為(28.3±3.4)周。符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]相關(guān)診斷標準，并經(jīng)臨床檢測，血清HBV DNA≥1×107拷貝/毫升，HBsAg和HBeAg陽性超過半年以上，肝功能指標正常[8]。排除標準：①過去3個月內(nèi)服用過細胞毒性藥物、免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑、抗病毒藥物、皮質(zhì)激素類藥物等；②存在肝占位性病變或肝膿腫；③妊娠早期有先兆流產(chǎn)史；④接受過肝移植者；⑤伴有嚴重的臟器器質(zhì)性病變、精神性疾病、內(nèi)分泌疾病和惡性腫瘤者；⑥超聲檢查提示胎兒畸形者；⑦伴有人類免疫缺陷病毒、梅毒螺旋體、弓形蟲、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、風疹病毒或其他類型肝炎病毒感染者；⑧對本研究所用藥物拉米夫定和替比夫定過敏者。將人群分成三組，三組HBV感染孕婦的孕周、孕次和年齡等一般資料比較，無顯著性差異(P>0.05)。所有納入人群簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過并全程監(jiān)督實施情況。

1.2 治療方法 自孕28周開始，分別給予拉米夫定(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20113025)、替比夫定(北京諾華制藥有限公司，國藥準字：H20070028)或不行抗病毒治療。接受抗病毒藥物治療者，在分娩后立即停藥。新生兒在出生后均常規(guī)注射重組乙肝疫苗(深圳泰康生物制品有限公司，國藥準字：S20050008)3次(新生兒出生后6 h、1 m、6 m)，并于分娩后6 h之內(nèi)和1 m時常規(guī)接種乙型肝炎免疫球蛋白(廣東衛(wèi)倫生物制藥有限公司，國藥準字：S20043064)各1次。

1.3 檢測指標和檢測方法 采用實時熒光定量 PCR法檢測血清HBV DNA (MJ RESEARCH 實時熒光基因擴增診斷儀，美國，中山大學達安基因股份有限公司試劑，檢測下限為1×103拷貝/毫升) ；采用電化學發(fā)光法檢測血清HBsAg和HBsAb 水平( 武漢貝茵萊生物科技有限公司)；使用C8000型全自動生化分析儀檢測血生化指標(上海恒遠生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 三組血清HBV DNA變化的比較 分娩時，拉米夫定和替比夫定抗病毒治療組人群血清HBV DNA水平顯著低于對照組(P<0.05)，但拉米夫定組與替比夫定組孕婦血清HBV DNA水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。在分娩后3個月，三組血清HBV DNA水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表1)。

2.2 三組嬰兒血清HBsAg和HBsAb陽性率比較 出生時，未抗病毒治療的孕婦有1例分娩出雙胞胎，三組新生兒血清HBsAg陽性率無顯著性差異(P>0.05)；在1歲時，三組幼兒血清抗-HBs陽性率無顯著性差異(P>0.05)，可能由于例數(shù)太少，三組幼兒HBV感染率也無顯著性差異(P>0.05，表2)。

2.3 抗病毒藥物服藥風險分析 孕婦在接受抗病毒藥物治療期間，發(fā)生一過性皮疹、ALT或肌酸激酶(CK)升高，兩組發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表3)。經(jīng)對癥處理恢復，未影響繼續(xù)治療。

表1 三組孕婦血清HBV DNA水平比較

與對照組比，①P<0.05

表2 三組嬰兒血清HBsAg和HBsAb陽性率(%)比較

與對照組比，①P<0.05

表3 抗病毒藥物風險分析[n(%)]

3 討論

HBV感染是全球性的健康問題，我國是 HBV感染的高流行國家，部分地區(qū)HBV感染率仍較高。HBV感染的傳播途徑包括母嬰傳播、性傳播、血液傳播，其中母嬰傳播占40%以上，宮內(nèi)和分娩時傳播是最主要的傳播方式[9-11]。研究指出，近年來乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用有效地阻斷了約85%～90%左右的HBV母嬰垂直傳播，但仍有10%～15%新生兒會由于發(fā)生宮內(nèi)感染而出現(xiàn)阻斷失敗的情況[12]。拉米夫定和替比夫定作為臨床常用的抗HBV藥物，探究哪一個對阻斷HBV宮內(nèi)感染更有效具有重要的臨床意義。

慢性HBV攜帶孕婦血清HBV DNA水平較高，其新生兒感染HBV的風險高達70%～80%。HBV宮內(nèi)感染是在宮縮過程中，胎盤上的絨毛血管可能會發(fā)生破裂，使得母親血液進入嬰兒血液循環(huán)[13]。此外，在分娩過程中，嬰兒會吞咽部分母親的血液、陰道分泌物和羊水等被HBV感染過的體液而導致HBV感染，且經(jīng)母嬰垂直傳播感染的患者極易慢性化[14]。本研究結(jié)果顯示，分娩時，三組血清HBV DNA水平不同，接受拉米夫定或替比夫定治療的孕婦血清HBV DNA水平均低于對照組，而拉米夫定組與替比夫定組孕婦血清HBV DNA水平無統(tǒng)計學差異。在分娩后3個月，三組血清HBV DNA都又恢復到較高的水平。經(jīng)拉米夫定或替比夫定治療均可有效控制孕婦血清HBV DNA水平，但兩者控制效果并無明顯差異?？紤]原因為臨床最早運用于治療CHB的藥物拉米夫定對HBV DNA的抑制效果明確，作為第二代雙脫氧核苷類抗病毒藥物，主要通過抑制DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶發(fā)揮作用，但應(yīng)當注意其在臨床治療過程中產(chǎn)生耐藥的可能性[15, 16]。替比夫定則是我國和歐洲肝病學會所推薦的HBV感染孕婦抗病毒治療藥物，作為妊娠分類B級藥物，替比夫定屬于磷酸化的代謝產(chǎn)物，能夠有效抑制HBV DNA基因鏈的復制和延長，從而有效降低HBV DNA水平[17, 18]。

本研究結(jié)果顯示，在出生時和出生1年后三組嬰兒HBsAb陽性率均無統(tǒng)計學差異。三組嬰兒在出生時血清HBsAg陽性率均無統(tǒng)計學差異，在出生1年后對照組幼兒血清HBsAg陽性率高于拉米夫定或替比夫定治療人群的幼兒，提示拉米夫定或替比夫定的應(yīng)用均可大大降低新生兒 HBV 感染率，但兩者的效果并無顯著性差異，考慮與兩者均可通過抑制HBV DNA復制而發(fā)揮抗病毒作用密切相關(guān)，HBV DNA水平下降可防止病毒宮內(nèi)傳播。接種乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白可進一步阻斷 HBV 傳播，有效預(yù)防嬰幼兒感染HBV[19, 20]。既往臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)替比夫定可誘發(fā)血清肌酸激酶升高或橫紋肌溶解，使得核苷(酸)類似物的應(yīng)用存在一定的風險[21]。但本研究結(jié)果顯示，抗病毒治療組孕婦出現(xiàn)一過性皮疹、ALT或肌酸激酶升高，但經(jīng)過對癥處理，均快速恢復，未影響繼續(xù)治療，提示孕婦應(yīng)用抗病毒藥物對自己和新生兒均無不良影響，未見嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生，服藥風險較低。但本研究樣本量小，其結(jié)果仍需進一步的研究加以證實。要驗證一種藥物是否能進一步減少HBV宮內(nèi)傳播，需要在大樣本人群和多中心進行較長時間的觀察。由于目前國家實施的計劃免疫項目，即三針注射乙肝疫苗和對HBV感染孕婦分娩的新生兒注射乙型肝炎免疫球蛋白，已經(jīng)使HBV母嬰傳播大大降低，在這個基礎(chǔ)上要進一步減少HBV母嬰傳播或零傳播，就需要開展大區(qū)域聯(lián)合協(xié)助，多單位共同實施統(tǒng)一的方案，才能獲得令人信服的數(shù)據(jù)，確實需要我們有很好的分工、合作。

綜上所述，應(yīng)用拉米夫定和替比夫定均可有效降低HBV感染孕婦血清病毒載量，保護新生兒免受HBV感染，且服藥的風險較低。