谷鴻秋，楊昕，王春娟，李子孝，王伊龍，王擁軍，姜勇，3

作者單位

1100070 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院；國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

2國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心

3北京大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療高精尖創(chuàng)新中心（北京航空航天大學(xué)&首都醫(yī)科大學(xué)）

癥狀性癲癇是蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，發(fā)生率為7%～20%，且SAH患者繼發(fā)癲癇后，神經(jīng)功能恢復(fù)差、殘障程度重、生活質(zhì)量低[1]。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于SAH繼發(fā)癥狀性癲癇的報(bào)道較少，且缺乏大樣本、多中心的數(shù)據(jù)。本文利用目前的多中心登記數(shù)據(jù)中國(guó)卒中聯(lián)盟（China Stoke Center Alliance，CSCA）數(shù)據(jù)庫(kù)[2]，分析SAH患者繼發(fā)癥狀性癲癇的發(fā)生率，探討SAH繼發(fā)癥狀性癲癇的相關(guān)危險(xiǎn)因素及其與院內(nèi)結(jié)局的關(guān)系。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究隊(duì)列與人群 本研究的研究對(duì)象來源于CSCA項(xiàng)目。CSCA是由中國(guó)卒中學(xué)會(huì)發(fā)起，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心指導(dǎo)的中國(guó)卒中醫(yī)療質(zhì)量規(guī)范和改進(jìn)項(xiàng)目[2]。本研究納入CSCA項(xiàng)目2015年8月1日-2019年7月31日入組的SAH患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，發(fā)病后7 d內(nèi)就診，經(jīng)頭顱CT或MRI臨床確診為SAH的住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：院內(nèi)繼發(fā)癥狀性癲癇記錄缺失的患者。

1.2 研究資料與定義 人口學(xué)特征包括年齡和性別。疾病嚴(yán)重程度采用入院時(shí)GCS評(píng)分。血管危險(xiǎn)因素包括：吸煙、飲酒、既往卒中/TIA、頸動(dòng)脈狹窄、心房顫動(dòng)、冠心病/心肌梗死、心力衰竭、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂及周圍血管疾?。òㄏ轮o脈血栓、下肢的動(dòng)脈狹窄及動(dòng)脈粥樣硬化）。手術(shù)信息包括：動(dòng)脈瘤血管內(nèi)栓塞術(shù)、動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)、腦室外分流術(shù)以及腦室腹腔分流術(shù)。此外，CSCA項(xiàng)目中，還收集了醫(yī)院層面的變量，包括醫(yī)院級(jí)別和地理位置，東中西部劃分依據(jù)2019中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒[3]。本研究的院內(nèi)結(jié)局包括死亡、缺血性卒中、腦出血及肺炎。具體的定義見CSCA項(xiàng)目方案介紹文章的附件[2]。

癥狀性癲癇：為住院期間發(fā)生，基于臨床癥狀診斷。根據(jù)國(guó)際癲癇聯(lián)盟的標(biāo)準(zhǔn)，癥狀性癲癇定義為發(fā)作性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可有運(yùn)動(dòng)受累表現(xiàn)，伴/不伴繼發(fā)意識(shí)改變[4-5]。在入院時(shí)主管醫(yī)師詳細(xì)詢問患者和（或）家屬癇性發(fā)作癥狀情況，同時(shí)記錄住院期間所有癥狀性癇性發(fā)作的情況。

1.3 分組和比較 依據(jù)是否出現(xiàn)繼發(fā)癥狀性癲癇，將研究對(duì)象分為SAH繼發(fā)癲癇組和無繼發(fā)癲癇組，比較兩組間人口學(xué)特征、GCS得分、血管危險(xiǎn)因素、手術(shù)以及醫(yī)院級(jí)別和地域的差異，并比較兩組院內(nèi)死亡、缺血性卒中、腦出血及肺炎事件發(fā)生率的差異。

表1 蛛網(wǎng)膜下腔出血患者是否繼發(fā)癲癇的基線資料比較

2 結(jié)果

2.1 人群基本特征 CSCA中SAH患者總計(jì)11 241例，剔除繼發(fā)癲癇記錄缺失病例31例，最終11 210例納入分析。女性6623例（59.1%），平均年齡60.0±12.9歲，入院GCS評(píng)分的中位數(shù)為15分。本研究中SAH繼發(fā)癲癇者228例，發(fā)生率為2.0%。主要的血管危險(xiǎn)因素：高血壓5565例（49.6%），既往卒中/TIA 2334例（20.8%），糖尿病743例（6.6%），以及冠心病/心肌梗死563例（5.0%）。同無繼發(fā)癲癇組相比，繼發(fā)癲癇組患者女性更少，年齡更小，入院GCS評(píng)分更低，血管危險(xiǎn)因素（包括既往卒中/TIA、頸動(dòng)脈狹窄、心房顫動(dòng)、脂代謝紊亂及周圍血管疾?。┮约笆中g(shù)比例（包括腦室外分流術(shù)、腦室腹腔分流術(shù)）更高，其他因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 繼發(fā)癲癇危險(xiǎn)因素分析 多因素Logistic 回歸模型后退法篩選SAH繼發(fā)癥狀性癲癇的危險(xiǎn)因素，最終識(shí)別6個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素：低齡、既往卒中/TIA、頸動(dòng)脈狹窄、心房顫動(dòng)、脂代謝紊亂及腦室外分流術(shù)。其中年齡為保護(hù)性因素，年齡每增加5歲，繼發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)降低8%（OR0.92，95%CI0.87～0.97），而既往卒中/TIA（OR1.61，95%CI1.20～2.17）、頸動(dòng)脈狹窄（OR3.17，95%CI1.27～10.85）、心房顫動(dòng)（OR2.64，95%CI1.12～6.24）、脂代謝紊亂（OR1.79，95%CI1.03～3.13）以及腦室外分流術(shù)（OR2.30，95%CI1.31～4.02）會(huì)不同程度地增加繼發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)（表2）。

2.3 繼發(fā)癲癇與院內(nèi)結(jié)局 相比無繼發(fā)癲癇，繼發(fā)癲癇的SAH患者院內(nèi)結(jié)局更差，具體體現(xiàn)在：死亡率更高（5.7%vs3.0%），缺血性卒中（10.5%vs2.6%）、腦出血（23.7%vs6.8%）及肺炎并發(fā)癥（48.7%vs23.2%）也更多。多因素Logistic回歸模型控制混雜因素后結(jié)果顯示，繼發(fā)癥狀性癲癇患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是無繼發(fā)癥狀性癲癇患者的1.71倍（OR1.71，95%CI0.96～3.05），缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)是4.21倍（OR4.21，95%CI2.70～6.56），腦出血風(fēng)險(xiǎn)是3.87倍（OR3.87，95%CI2.81～5.33），肺炎風(fēng)險(xiǎn)是2.96倍（OR2.96，95%CI2.26～3.86）（表3）。

表2 蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)癲癇危險(xiǎn)因素分析

3 討論

本研究利用目前我國(guó)卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)CSCA分析SAH繼發(fā)癥狀性癲癇的發(fā)生率，并探討SAH繼發(fā)癥狀性癲癇的危險(xiǎn)因素及其與院內(nèi)結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果顯示，SAH繼發(fā)癥狀性癲癇的發(fā)生率約為2%，低年齡、既往卒中/TIA、頸動(dòng)脈狹窄、心房顫動(dòng)、脂代謝紊亂及腦室外分流術(shù)是繼發(fā)癥狀性癲癇的6個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相比無繼發(fā)癥狀性癲癇患者，繼發(fā)癥狀性癲癇的SAH患者院內(nèi)死亡、缺血性卒中、腦出血及肺炎并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。

Raper等[6]納入25項(xiàng)研究7002例患者的系統(tǒng)綜述表明，動(dòng)脈瘤性SAH患者早期癲癇的發(fā)生率為2.3%，這一數(shù)據(jù)與本研究結(jié)果接近?！吨袊?guó)腦血管病臨床管理指南》文獻(xiàn)綜述結(jié)果指出，SAH繼發(fā)癲癇的發(fā)生率在7%～20%，其中早期癲癇的發(fā)生率為2.3%～8.6%，這也與本結(jié)果相近[1]。SAH繼發(fā)癲癇的發(fā)生率在不同的研究報(bào)告中差異較大。其中原因，一方面源于對(duì)癲癇定義、分類的變化或者隨訪時(shí)間選擇的不同，例如早期癲癇就有30 d、7 d及24 h多種不同的定義[7-9]。且由于繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間推移而降低，研究發(fā)現(xiàn)50%的SAH繼發(fā)癲癇發(fā)生在6 h內(nèi)[10-11]，因此不同的隨訪時(shí)間能觀察到的癲癇發(fā)生率不同。另一方面源于不同時(shí)期臨床診療的實(shí)踐不同，患者的情況、醫(yī)療技術(shù)等都在發(fā)生變化，特別是一些手術(shù)技術(shù)，比如從外科手術(shù)到血管內(nèi)治療的改變和提高，可降低繼發(fā)癲癇的發(fā)生率[11-12]。

表3 蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)癲癇與院內(nèi)結(jié)局分析

同既往研究類似，本研究發(fā)現(xiàn)低齡、既往卒中/TIA為SAH繼發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素[14-15]。低齡增加SAH繼發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)，這可能與年輕患者出血更嚴(yán)重有關(guān)[14]，也可能由于年輕患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更低，更容易觀察到繼發(fā)癥狀性癲癇，從而導(dǎo)致“生存者”偏倚。既往卒中致患者顱內(nèi)壓升高，繼而造成大腦皮質(zhì)神經(jīng)元損傷，從而增加癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。既往研究中發(fā)現(xiàn)的GCS評(píng)分[16]、高血壓[17]以及動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)[9]等在本研究中未被識(shí)別為危險(xiǎn)因素。雖然單因素分析中提示，SAH繼發(fā)癲癇組GCS評(píng)分更低，但多因素模型中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.97，95%CI0.93～1.01），可能由于43%的患者GCS評(píng)分缺失，因此結(jié)果可能有偏倚，故而在最終的多因素模型中，未納入GCS評(píng)分。動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)在以往研究被認(rèn)為是SAH繼發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在本研究中未得到確認(rèn)，這可能與近年來醫(yī)療水平的不斷提高、技術(shù)的不斷改進(jìn)有關(guān)，也有可能手術(shù)方式只是動(dòng)脈瘤位置與繼發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的中間因素，例如大腦中動(dòng)脈分叉處動(dòng)脈瘤破裂經(jīng)常導(dǎo)致鄰近顳葉腦內(nèi)出血，從而更容易繼發(fā)癲癇，而恰巧這類患者的手術(shù)治療方式主要是外科夾閉術(shù)[18]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄、心房顫動(dòng)、脂代謝紊亂以及腦室外分流術(shù)是SAH繼發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不過由于這些因素在本研究的比例不高，因此還需要后續(xù)大樣本的研究進(jìn)一步論證。

既往研究提示，SAH繼發(fā)癲癇后，發(fā)生并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[19-20]。本研究結(jié)果也提示，SAH繼發(fā)癥狀性癲癇患者院內(nèi)死亡、缺血性卒中、腦出血及肺炎并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，研究者需要關(guān)注如何預(yù)防SAH后繼發(fā)癲癇，降低繼發(fā)癲癇的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。一些研究提示，常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物并不能顯著降低繼發(fā)性癲癇的發(fā)生率，后續(xù)的研究還需做更多方向的探索。

本研究存在一定局限性。首先，SAH患者更詳細(xì)的信息，比如Hunt-Hess評(píng)分[14，21]、Fisher分級(jí)[14]、腦積水[14]等信息未收集。因此，缺少對(duì)SAH患者臨床特征的詳細(xì)刻畫及其對(duì)繼發(fā)癥狀性癲癇的影響。其次，癲癇的收集基于臨床癥狀診斷，未收錄相關(guān)腦電圖的結(jié)果，存在低估癥狀性癲癇的可能。最后，GCS評(píng)分有超過40%的缺失，因此僅能在有GCS記錄的人群評(píng)價(jià)GCS與繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)GCS的分析可能有偏倚。

盡管本研究有一定的局限性，但是該研究來自國(guó)家大樣本、多中心的卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)，研究的樣本量超過11 000例，具有較好的代表性。本研究的結(jié)果對(duì)于SAH繼發(fā)癲癇的預(yù)防和控制有一定的臨床參考價(jià)值，為SAH繼發(fā)癲癇預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建提供參考依據(jù)。