張?zhí)m予　張美娟　劉建　于靜靜　崔麗麗　李玲

[摘要] 目的 探討獲得性低促性腺激素性性腺功能減退癥（AHH）的病因、臨床特點(diǎn)、檢查方法及治療措施等，提高對(duì)AHH的認(rèn)識(shí)。

方法 回顧2010年1月—2019年7月我科確診的6例AHH病人的臨床資料并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

結(jié)果 6例病人病因：血色病1例，顱咽管瘤術(shù)后3例，生長(zhǎng)激素瘤術(shù)后1例，無功能垂體大腺瘤術(shù)后1例。單純性低促性腺激素性性腺功能減退癥1例，5例合并繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，3例合并中樞性尿崩癥。病程1～30年，平均10.2年。1例進(jìn)行了肝穿刺活檢和基因檢測(cè)，5例于垂體和鞍區(qū)腫瘤術(shù)后取組織行病理學(xué)檢查。6例均行顱腦MRI+增強(qiáng)檢查及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)結(jié)果診斷為AHH。給予對(duì)因治療，同時(shí)予以相應(yīng)靶腺激素替代治療，病情部分改善。

結(jié)論 AHH早期明確病因、早期治療，可提高病人生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 性腺功能減退癥;促性腺素類;疾病特征;病例報(bào)告

[中圖分類號(hào)] R588

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）03-0363-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.125

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200610.2131.017.html;2020-06-11 16：49

ACQUIRED HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM： A CLINICAL ANALYSIS OF SIX CASES

ZHANG Lanyu， ZHANG Meijuan， LIU Jian， YU Jingjing， CUI Lili， LI Ling

（Department of Endocrinology， Chinese Navy No.971 Hospital， Qingdao 266071， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the etiology， clinical features， examination methods， and treatment measures of acquired hypogonadotropic hypogonadism （AHH）， and to improve the awareness of AHH.

MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of six patients with AHH who were diagnosed in our department from January 2010 to July 2019， and a literature review was performed.

ResultsAmong the six patients， one had the etiology of hemochromatosis， three underwent the surgery for craniopharyngioma， one underwent the surgery for somatotropinoma， and one underwent the surgery for non-functional pituitary adenoma. Of all patients， one had simple hypogonadotropic hypogonadism， five had secondary hypothyroidism and secondary adrenocortical insufficiency， and three had central diabetes insipidus. The course of the disease ranged from 1 year to 30 years （mean 10.2 years）. One patient underwent liver biopsy and gene detection， and five patients received pathological biopsy of the tissue collected from pituitary and sellar tumors. All six patients underwent craniocerebral MRI+contrast-enhanced examination and related laboratory tests， and the patients were diagnosed with AHH based on medical history， clinical manifestations， and examination results. All patients were given etiological treatment and hormone replacement therapy for corresponding target glands and then achieved a certain degree of improvement in disease conditions.

ConclusionEarly identification of etiology and early treatment of AHH can improve patients quality of life.

[KEY WORDS]hypogonadism; gonadotropins; disease attributes; case reports

低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）是由于先天性或獲得性等多種病因?qū)е孪虑鹉X異常，生成促性腺激素（GnRH）和（或）垂體生成黃體生成素（LH）和（或）促卵泡刺激素（FSH）不足，阻礙正常的睪丸/卵巢分泌功能的一類疾病[1]。男女均可發(fā)病，男性發(fā)病率高于女性，男女之比約為5∶1[2]。HH按病因可分為特發(fā)性HH（IHH）和獲得性HH（AHH）。隨著鞍區(qū)CT及MRI檢查的發(fā)展普及，AHH病人多能找到明確的病因，主要包括下丘腦區(qū)及垂體區(qū)腫瘤、手術(shù)、放療損傷等，也可以是某些全身疾病在內(nèi)分泌系統(tǒng)的表現(xiàn)。目前，對(duì)IHH的臨床研究報(bào)道較多，但對(duì)AHH的研究甚少。為提高對(duì)AHH的認(rèn)識(shí)，早期診斷和治療該病，現(xiàn)將我科收治的6例AHH病人的臨床資料報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

2010年1月—2019年7月，我科收治AHH住院病人共6例，男5例，女1例;發(fā)病年齡為23～49歲，中位發(fā)病年齡為36.3（25.4，47.2）歲;病程為1～30年，平均為10.2年;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（22.3±11.5）kg/m2。AHH的病因：遺傳性血色病1例，顱咽管瘤術(shù)后3例，生長(zhǎng)激素瘤術(shù)后1例，無功能垂體大腺瘤術(shù)后1例。

1.2 臨床表現(xiàn)

本組6例AHH病人，1例以性功能減退為首發(fā)癥狀，余5例均以視物模糊、視力下降為首發(fā)癥狀。其中1例起病時(shí)視力下降同時(shí)合并肢端肥大;1例反復(fù)腹瀉2年后出現(xiàn)視力下降至失明，垂體瘤切除術(shù)后2次復(fù)發(fā)，行伽馬刀放療后出現(xiàn)嗅覺喪失，并多次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。1例男性病人第二性征發(fā)育不全，伴顏面部皮膚及手背色素沉著;余4例男性病人睪丸及第二性征發(fā)育正常。1例女性病人乳房及第二性征發(fā)育正常。6例病人均存在性功能減低和骨質(zhì)疏松癥，5例垂體和鞍區(qū)腫瘤術(shù)后病人均合并繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥和腎上腺功能減退癥，3例合并中樞性尿崩癥。

本組6例病人的性激素、GnRH水平均低于正常。其中1例病人生化指標(biāo)明顯高于正常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）79 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）59 U/L，血清鐵48.2 μmol/L，鐵蛋白大于2 000 μg/L;GnRH興奮試驗(yàn)和GnRH興奮延遲試驗(yàn)結(jié)果提示垂體GnRH儲(chǔ)備不足;肝臟CT檢查示肝密度明顯增高（白肝），提示早期肝硬化;肝臟MRI檢查顯示肝實(shí)質(zhì)與胰腺T1WI及T2WI呈彌漫性明顯低信號(hào)（黑肝）;肝臟穿刺活組織病理檢查（蘇木精-伊經(jīng)染色）示肝細(xì)胞內(nèi)彌漫性含鐵血黃素沉積，形態(tài)符合含鐵血黃素沉著癥（血色?。?基因檢測(cè)顯示HFE2基因（HJV基因）突變，1～4號(hào)外顯子雜合缺失，并且已經(jīng)過MLPA方法證實(shí)（表1）。診斷為遺傳性血色?。á駻型）。

1.3 治療方法

遺傳性血色病病人自行限制含鐵食物的攝取，因地拉羅司及去鐵胺等鐵螯合劑青島地區(qū)未采購到，且病人拒絕行放血治療，給予口服十一酸睪酮替代及保肝藥物治療，3個(gè)月后病人第二性征和性功能有所好轉(zhuǎn)，復(fù)查性腺激素水平較前升高但仍低于正常。其余5例病人，3例行經(jīng)單鼻蝶竇占位切除術(shù)，2例行經(jīng)翼點(diǎn)入路顱咽管瘤切除術(shù)，其中1例垂體瘤復(fù)發(fā)行開顱手術(shù)。術(shù)后病理檢查示垂體瘤2例（無功能垂體大腺瘤和生長(zhǎng)激素瘤各1例），顱咽管瘤3例。該5例病人均于術(shù)后1～3個(gè)月行輔助放療，放療劑量（12～40） Gy/（4～6）周。病人術(shù)后或放療后均接受內(nèi)分泌治療。5例垂體和鞍區(qū)腫瘤病人因同時(shí)合并繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥和繼發(fā)性腎上腺功能減退癥，給予潑尼松和左甲狀腺素鈉替代治療。1例老年女性病人給予潑尼松治療后多次出現(xiàn)低鈉血癥，換用氫化可的松后低鈉血癥未再出現(xiàn)。5例男性病人均給予性激素替代治療（口服十一酸睪酮膠丸40～80 mg，每天1～2次），性功能及肌力部分改善;老年女性病人考慮年齡因素，未行性激素替代治療。6例病人因存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，均給予補(bǔ)鈣和活性維生素D治療。

2 討論

下丘腦、垂體、性腺共同構(gòu)成的生殖調(diào)節(jié)系統(tǒng)是青春期啟動(dòng)以及性腺分泌性激素的核心環(huán)節(jié)，所有威脅到下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）的病變均會(huì)造成性腺相關(guān)激素的合成和分泌障礙，導(dǎo)致性腺功能減退癥的發(fā)生。性腺功能減退癥病人的臨床特征主要表現(xiàn)為缺乏第二性征、性欲減退、生育功能障礙等。本文6例病人中，遺傳性血色病病人發(fā)病年齡較小，表現(xiàn)為類無睪體型，第二性征雖有發(fā)育，但發(fā)育不完全，生殖器發(fā)育也不完全，考慮垂體功能減退癥是隨鐵沉積累積效應(yīng)逐漸發(fā)生的;其余病人發(fā)病年齡在28～49歲，年齡偏大，且合并多種垂體激素缺乏，考慮主要致病原因是垂體和鞍區(qū)腫瘤。

血色病又稱含鐵血黃素沉著癥，是一種罕見的

遺傳性鐵代謝性疾病，病人腸道鐵吸收的不適當(dāng)增加導(dǎo)致過量的鐵在實(shí)質(zhì)性細(xì)胞中沉積，最終導(dǎo)致組織損傷和多種器官功能受損。該病根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性血色?。≒HC）又稱特發(fā)性或遺傳性血色病[3]，為常染色體遺傳性鐵代謝疾病[4-5]。其常見的臨床表現(xiàn)為心肌病、肝硬化、關(guān)節(jié)炎、皮膚色素沉著、內(nèi)分泌失調(diào)如糖尿病、HH、甲狀腺功能減退癥等[6-9]。PHC根據(jù)基因突變位點(diǎn)及表型的不同，可分為Ⅰ型（HFE）[10]、ⅡA型（HJV）、ⅡB型（HAMP）、Ⅲ型（TFR2）和Ⅳ型（SLC40A1）[11]。Ⅰ～Ⅲ型均為常染色體隱性遺傳，Ⅳ型為常染色體顯性遺傳[12-13]。Ⅱ型遺傳性血色病又稱青少年型遺傳性血色病，是PHC中最嚴(yán)重的類型，一般在30歲前發(fā)病[14]。ⅡA型是最常見的PHC類型，其最常見的臨床表現(xiàn)是性腺功能低下，其次是鐵超負(fù)荷心肌?。ㄗ畛Ｒ姷乃劳鲈颍┖透斡不痆15-16]。性腺功能減退癥在兩性中均可發(fā)生，并可能早于其他臨床癥狀出現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)包括性欲減退、陽痿、閉經(jīng)、睪丸萎縮、男性乳房發(fā)育和體毛稀少等，上述改變的原因主要是鐵沉積損害下丘腦-垂體功能所致的GnRH產(chǎn)生減少;腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退癥和甲狀旁腺功能減退癥少見[17]。HH是血色病的一種重要的并發(fā)癥[18]，而血色病其他垂體軸功能通常正常，表明鐵對(duì)促性腺細(xì)胞有親和力[19-22]。PEDERSEN-BJERGAARD等[23]對(duì)血色病病人垂體功能的綜述表明，GnRH缺乏伴臨床性腺功能減退癥的患病率為46%;除此之外，他們還報(bào)道了其他軸的功能減退，如生長(zhǎng)激素缺乏占受試者的15%，泌乳素缺乏占8%，促甲狀腺素缺乏占4%，促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏占1.5%，泌乳素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素的缺乏通常與性腺功能減退或生長(zhǎng)激素缺乏同時(shí)存在。本文遺傳性血色病病人主要表現(xiàn)為單純性HH，其他垂體軸無累及。另外，該病人還表現(xiàn)為肝硬化、糖代謝異常、皮膚色素沉著等。肝臟的CT和MRI檢查分別呈現(xiàn)“白肝”和“黑肝”的特異性表現(xiàn)，

同時(shí)垂體MRI檢查表現(xiàn)為T2WI信號(hào)明顯減低，此為鐵沉積在MRI的T2WI上的特異性表現(xiàn)[24]，為臨床醫(yī)生識(shí)別血色病提供了途徑。血色病導(dǎo)致的HH除治療原發(fā)病外，同時(shí)應(yīng)給予性激素替代治療，改善糖脂代謝、肌肉力量及性功能。有生育要求時(shí)可聯(lián)合HCG+HMG生精治療，以提高病人的生活質(zhì)量。

本文其余5例均為垂體和鞍區(qū)腫瘤術(shù)后病人。

垂體和鞍區(qū)腫瘤為神經(jīng)科臨床常見的腫瘤，多數(shù)需行手術(shù)治療。目前除極少數(shù)病人需要開顱手術(shù)切除腫瘤外，絕大多數(shù)病人的垂體和鞍區(qū)腫瘤可采用經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)切除[25-28]。上述方法在切除腫瘤、改善生化指標(biāo)、緩解原發(fā)癥狀及減少并發(fā)癥等方面均表現(xiàn)出積極的效果[29-30]。手術(shù)治療后的急性嚴(yán)重并發(fā)癥如顱內(nèi)感染、腦脊液鼻漏、視神經(jīng)損傷、癲癇等多能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理，但下丘腦-垂體損傷導(dǎo)致的內(nèi)分泌激素異常以及由此帶來的一系列潛在的臨床異常起病較隱匿，癥狀不典型，容易被忽略。垂體和鞍區(qū)腫瘤術(shù)后及放療后可并發(fā)下丘腦-垂體損傷，損傷多導(dǎo)致垂體前葉功能減退，同時(shí)合并垂體后葉減退癥者少[31]。垂體后葉損傷引起的尿崩癥通常在術(shù)后會(huì)恢復(fù)，小部分發(fā)展為永久性尿崩癥（常見于術(shù)中垂體柄斷裂或垂體柄腫瘤病人）。本文3例病人術(shù)后出現(xiàn)中樞性尿崩癥。其中1例病人考慮為暫時(shí)性尿崩癥，可能因術(shù)中牽拉、刮碰垂體柄及垂體后葉導(dǎo)致釋放抗利尿激素的神經(jīng)元暫時(shí)功能障礙引起。當(dāng)釋放抗利尿激素的神經(jīng)元功能恢復(fù)時(shí)，短暫性尿崩癥通常會(huì)消失[32]。在垂體前葉功能減退時(shí)，HH發(fā)生較早，但由于起病癥狀隱匿不典型，因此就診時(shí)間偏晚。此5例病人均以視力下降就診，前期性腺功能減退癥狀未在意或者漏診，提示內(nèi)分泌科醫(yī)生和泌尿男科醫(yī)生需充分重視HH的癥狀，減少誤診、漏診。此5例病人均同時(shí)合并繼發(fā)性腎上腺功能減退癥、繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，給予相應(yīng)靶腺激素替代治療，改善了病人的性功能和糖脂代謝水平，提高了病人的生活質(zhì)量。

綜上所述，隨著基因檢測(cè)和CT、MRI等影像學(xué)診療技術(shù)的進(jìn)步，AHH的檢出率逐年提高;需要盡早找出導(dǎo)致HH的病因，早診斷并積極治療原發(fā)病，同時(shí)制定個(gè)體化靶腺激素替代治療方案，提高病人的生活質(zhì)量。

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（本文編輯 馬偉平）

[收稿日期]2020-01-02; [修訂日期]2020-05-21

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81300681）;山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2016WS0370）

[第一作者]張?zhí)m予（1979-），女，博士，主治醫(yī)師。E-mail：zhanglanyucelia@126.com。

[通信作者]李玲（1974-），女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail：897426605@qq.com。