武繼宏 毛桂龍

(北京清華長庚醫(yī)院，北京 102218)

1 概述

營養(yǎng)性維生素D缺乏是引起佝僂病的最主要原因，在我國維生素D缺乏性佝僂病仍在嬰幼兒中較常見。維生素D缺乏在20世紀已被列為國際公共衛(wèi)生問題而受到醫(yī)學界的重視，并制定和積極推進對嬰幼兒補充維生素D的干預措施。目前，營養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂病的發(fā)病率已明顯降低，但在發(fā)展中國家仍然是一個重要的問題。其發(fā)病特點是，在不同年齡段患病率不同，嬰幼兒特別是小嬰兒、學齡兒童是維生素D缺乏的高危人群；在不同地區(qū)兒童患病率也不同，北方佝僂病患病率高于南方。近年，隨著嬰幼兒兒童保健工作的積極開展，我國營養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂病發(fā)病率已呈現(xiàn)逐年降低趨勢，發(fā)病程度也趨向輕度。

2 定義

維生素D是一組類固醇衍生物，屬于脂溶性維生素，主要包括維生素D2(麥角骨化醇)和維生素D3(膽骨化醇)。維生素D缺乏會引起體內(nèi)鈣、磷代謝失常，導致長骨干骺端和骨組織礦化不全，以致骨骼發(fā)生病變。佝僂病是維生素D缺乏導致骨骼病變的全身慢性營養(yǎng)性疾病，也是維生素D缺乏的最嚴重階段。

3 維生素D的來源

維生素D2主要存在于植物中，維生素D3是由人體或動物皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)與日光中紫外線光化學作用轉(zhuǎn)變而來，也是人體內(nèi)維生素D的主要來源。嬰幼兒體內(nèi)維生素D來源主要有以下三種途徑。

3.1 母體-胎兒的轉(zhuǎn)運 胎兒主要在孕后期通過胎盤從母體獲得少量維生素D。

3.2 腸道吸收 天然食物中、母乳中維生素D含量均較少，一般配方奶中均含有適量的維生素D，故以配方奶喂養(yǎng)為主的嬰兒一般無需額外補充維生素D。

3.3 皮膚光照合成 是人體維生素D的主要來源。

4 維生素D的代謝及生理功能

4.1 代謝途徑 維生素D2與維生素D3在人體內(nèi)都是沒有生物學活性的，維生素D2通過小腸淋巴管吸收，維生素D3可直接吸收入血，它們?nèi)胙笈c血漿中的維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合后轉(zhuǎn)運到肝臟，然后在肝臟經(jīng)第一次羥化，生成25-(OH)D。25-(OH)D是維生素D在人體血液中的主要形式，其后再與α-球蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運到腎臟，完成第二次羥化，生成1,25-(OH)2D，1,25-(OH)2D是維生素D的主要活性形式。

4.2 生理功能 1,25-(OH)2D主要與DBP結(jié)合發(fā)揮其生物學效應，它被認為是一種類固醇激素，通過其核受體發(fā)揮調(diào)節(jié)基因表達的作用。維生素D已被證明是體內(nèi)鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要生物調(diào)節(jié)因子之一，是維持體內(nèi)鈣、磷代謝平衡的主要激素之一，主要通過作用于其靶器官(腸、腎、骨)而發(fā)揮其抗佝僂病的主要生理功能。另外，隨著近年來對維生素D研究的深入，發(fā)現(xiàn)維生素D具有廣泛的生理作用，維生素D參與全身多種細胞的增殖、分化和凋亡，同時維生素D缺乏與人體免疫功能異常、心血管疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等均密切相關(guān)。

5 維生素D代謝的調(diào)節(jié)

5.1 自身反饋作用 維生素D的合成與分泌受機體血液25-(OH)D濃度的反饋調(diào)節(jié)，當生成的1,25-(OH)2D的量達到一定水平，也可抑制25-(OH)D在肝內(nèi)的羥化及1,25-(OH)2D在腎臟的羥化過程。

5.2 血鈣、磷濃度與甲狀旁腺、降鈣素調(diào)節(jié) 腎臟生成1,25-(OH)2D間接受血鈣濃度調(diào)節(jié)。當血鈣過低時，甲狀旁腺激素(PTH)分泌增加，PTH刺激腎臟1,25-(OH)2D合成增多，從而激活破骨細胞活性，提升血鈣升高。反之血鈣過高時，降鈣素(CT)分泌，抑制腎小管羥化合成1,25-(OH)2D。另外，血磷降低可直接促進1,25-(OH)2D的增加。

6 維生素D缺乏的診斷

6.1 高危因素

6.1.1 胎兒期儲存不足 母親妊娠期，特別是妊娠后期維生素D貯存不足、母親慢性疾病、胎兒早產(chǎn)、雙胎等均是導致新生兒體內(nèi)維生素D貯存不足的原因。

6.1.2 日照不足 是造成兒童維生素D缺乏的最主要高危因素?，F(xiàn)今兒童普遍存在戶外活動不足，加上建筑物遮擋、大氣污染等導致能接觸到的紫外線減少，以及衣服遮擋等都限制了由陽光照射產(chǎn)生足量的維生素D。

6.1.3 飲食攝入不足 母乳中維生素D含量較低，單純母乳喂養(yǎng)的患兒容易出現(xiàn)維生素D缺乏。另外，牛乳、羊乳、禽蛋黃、肉類等維生素D含量均較低，谷類、蔬菜、水果中幾乎不含維生素D。天然食物中只有深海魚的肝臟中維生素D含量較豐富，故多數(shù)兒童攝入維生素D均存在不足。

6.1.4 生長速度過快，需要增加 早產(chǎn)、雙胎兒生長發(fā)育快，需要更多的維生素D，而體內(nèi)貯存不足，如得不到及時補充，則維生素D缺乏越發(fā)加重。嬰兒早期生長速度較快，同樣易出現(xiàn)維生素D缺乏。

6.1.5 疾病及藥物影響 胃腸道疾病影響消化吸收功能，導致維生素D吸收不良，慢性肝臟疾病可阻礙維生素D羥化。另外，一些抗結(jié)核藥及抗癲癇藥物可加速1,25-(OH)2D的分解，糖皮質(zhì)激素也有對抗維生素D對鈣的轉(zhuǎn)運功能。

6.2 臨床表現(xiàn)

6.2.1 輕度維生素D缺乏 佝僂病早期，可無特異性表現(xiàn)，但可出現(xiàn)低鈣性抽搐、生長損害、哭鬧、易激惹等，少數(shù)也可出現(xiàn)骨折風險增加、肌肉疼痛等。另外可以出現(xiàn)免疫功能異常、急性感染易感性增加，自身免疫病、神經(jīng)肌肉疾病、腎臟疾病、皮膚疾病、腫瘤、心血管疾病等易感性增加。

6.2.2 維生素D缺乏性佝僂病 是維生素D缺乏的最嚴重階段，發(fā)病高峰在3～18月齡之間。本病的發(fā)生發(fā)展是一個連續(xù)過程，依病變程度可分為早期、活動期、恢復期和后遺癥期。

6.2.2.1 早期(初期) 多見于＜6個月，特別是＜3個月的小嬰兒。主要表現(xiàn)為夜驚、易激惹、多汗、搖頭、枕禿等非特異性神經(jīng)興奮性增高癥狀。此期多無骨骼病變，實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)血25-(OH)D降低，PTH升高，血鈣、血磷降低，堿性磷酸酶正?；蛏愿摺９荴線長骨干骺端無異?；蛞娕R時鈣化帶模糊變薄、干骺端稍增寬。

6.2.2.2 活動期(激期) 早期維生素D缺乏未得到及時糾正發(fā)展所致，常見于3個月至2歲嬰幼兒，骨骼體征：＜6月齡嬰兒，可見顱骨軟化(乒乓球感)；＞6月齡嬰兒，可見方顱、手(足)鐲、肋串珠、肋軟骨溝、雞胸、O型腿、X型腿等。實驗室檢查：血鈣、血磷多降低，堿性磷酸酶增高，血25-(OH)D、1,25-(OH)2D均明顯降低。骨X線長骨干骺端臨時鈣化帶模糊消失，干骺端變寬，呈毛刷狀或杯口狀，骨骺軟骨盤加寬＞2 mm。

6.2.2.3 恢復期 早期或活動期經(jīng)日光照射或維生素D治療后癥狀消失，體征逐漸減輕或恢復。血鈣、血磷堿性磷酸酶、25-(OH)D逐漸恢復正常。骨X線可見臨時鈣化帶重現(xiàn)、增寬、密度增加，骨骺軟骨盤＜2 mm。

6.2.2.4 后遺癥期 經(jīng)治療或自然恢復，癥狀消失，但因前期骨骼改變較嚴重，不能完全恢復，留有不同程度的骨骼畸形，多見于＞3歲的兒童，骨X線及血生化檢查均正常。另外，佝僂病還可根據(jù)病情輕重可分為輕度、中度、重度。

6.3 輔助檢查

6.3.1 血清25-(OH)D水平 是反應維生素D營養(yǎng)狀況的最佳指標。目前建議兒童血25-(OH)D的適宜濃度為＞75 nmol/L(30 ng/mL)，在維生素D的補充治療的過程中，監(jiān)測血中25-(OH)D濃度也應達到此值為宜。血中維生素D濃度對應營養(yǎng)狀況見表1。

表1 維生素D缺乏判定標準

6.3.2 影像學檢查 長骨骨骺端佝僂病的X線改變對于佝僂病的診斷始終具有決定意義，但是骨骼鈣丟失＞30%才能在X線上有所表現(xiàn)。對于處于佝僂病早期的患兒，骨X線片多不能有明顯改變。其他各期表現(xiàn)見佝僂病各期癥狀描述。

6.4 其他 維生素D缺乏及佝僂病的診斷，需結(jié)合高危因素、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查證據(jù)綜合分析才能作出。

需要強調(diào)的是：①佝僂病的一般癥狀，如多汗、易激惹、夜驚、枕禿等均非本病特異性癥狀，不可單憑這些癥狀進行診斷；②佝僂病的骨骼改變尚無統(tǒng)一的診斷說明，癥狀+體征的診斷也有擴大患病率的可能；③兒童血生化中血清鈣、磷、堿性磷酸酶指標，可受兒童生長發(fā)育不同階段生理性改變影響，也可受一些疾病的影響，其結(jié)果作為診斷依據(jù)還需結(jié)合這些情況綜合分析；④骨堿性磷酸酶(BALP)是對骨鈣化障礙敏感性較高的指標，從理論上可反映骨生成速率，但BALP的影響因素也較多，目前暫不作為維生素D缺乏及佝僂病的診斷指標；⑤因佝僂病早期長骨干骺端X線改變常不明顯，但骨礦物質(zhì)含量(骨密度、骨成分分析)改變敏感性較高，可作為臨床診斷的一項輔助參考；⑥X線拍照技術(shù)、投射角度、X線的質(zhì)量、患者活動干擾、閱片經(jīng)驗等也是影響診斷結(jié)果的重要因素。

7 鑒別診斷

佝僂病的一般癥狀，如多汗、易激惹、夜驚、枕禿等多不具備特異性，需注意與可發(fā)生此類情況的其他疾病相鑒別，也應注意與兒童生長發(fā)育不同階段的正常生理過程相鑒別。另外，維生素D缺乏性佝僂病需與非維生素D缺乏性佝僂病、內(nèi)分泌性疾病、骨代謝性疾病相鑒別，多需結(jié)合臨床表現(xiàn)及實驗室檢查數(shù)據(jù)。

8 維生素D缺乏的治療

治療的目的在于提高血清維生素D的水平，控制活動期，防治骨骼畸形。

8.1 一般療法 加強護理、合理飲食(增加富含維生素D飲食)，堅持經(jīng)常曬太陽(＜6個月嬰兒避免直曬)，保持一定的戶外活動時間。還需積極預防感染。

8.2 藥物療法 很多人將維生素D缺乏與鈣缺乏混為一談，認為維生素D缺乏性佝僂病是“缺鈣”引起，其實不然。人體內(nèi)鈣磷平衡及代謝主要依靠維生素D的調(diào)節(jié)作用，當機體缺乏維生素D，即使體內(nèi)有充足的鈣，也不能完成鈣磷的吸收及沉積，骨骼無法獲取生長所需的鈣磷而出現(xiàn)骨骼病變，故此時補充維生素D才是關(guān)鍵所在。

8.2.1 維生素D補充 維生素D缺乏及佝僂病的治療主要為維生素D補充治療，強調(diào)個體化治療，以口服為主。除糾正癥狀體征之外，還應根據(jù)不同年齡的維生素D需求，補足維生素D后，應繼續(xù)維持補充，以預防后期繼續(xù)缺乏。

根據(jù)2015年全國佝僂病防治協(xié)作組制定的《維生素D缺乏及維生素D缺乏性佝僂病防治建議》，對于0～18歲兒童維生素D缺乏者，維生素D補充方案：應采用口服維生素D2或D3，2 000～4 000 U/d，連服1個月后，改為400～800 U/d維持補充。建議治療過程中監(jiān)測血清鈣、磷、堿性磷酸酶及25-(OH)D水平。對肥胖吸收不良綜合征和服用影響維生素D代謝藥物者，應采用大劑量維生素D(2～3倍劑量)治療。

對于口服困難或存在腹瀉等消化道問題影響吸收者，可采用大劑量突擊療法，維生素D 15～30萬U/次，肌內(nèi)注射，1個月后再采用400～800 U/d維持補充。此法不宜應用于新生兒和小嬰兒。治療期間應注意監(jiān)測患者的癥狀、體征、血液生化指標，如無改善應考慮其他疾病，還應警惕高鈣血癥、高鈣尿癥及維生素D過量。

8.2.2 其他治療

8.2.2.1 鈣劑補充 對于膳食鈣攝入相對不足時，在補充維生素D的同時，給予適量的鈣劑，對改善癥狀及促進骨骼發(fā)育是有益的。對于嬰兒，乳類即可作為優(yōu)質(zhì)的鈣營養(yǎng)來源。

8.2.2.2 微量營養(yǎng)素補充 維生素D缺乏性佝僂病多伴有鋅、鐵降低，也應適量的補充，有利于骨骼發(fā)育。

8.2.2.3 外科手術(shù) 對于嚴重的骨骼畸形者可采取外科手術(shù)矯正。

9 維生素D缺乏的預防

維生素D缺乏及佝僂病的發(fā)生與不良的生活方式和營養(yǎng)不均衡有密切關(guān)系。由于絕大多數(shù)嬰幼兒均存在維生素D輸入及光照不足的高危因素，故維生素D缺乏的預防就十分重要。做好維生素D的預防，可有效減少佝僂病的發(fā)生，減少骨骼畸形以及嚴重后遺癥的發(fā)生。這需要從母親懷孕開始一直到兒童嬰幼兒全期，對母親和嬰兒進行全程的干預及指導。要做到“抓早、抓小、抓徹底”。應對維生素D缺乏的預防保健知識進行充分宣傳。

9.1 胎兒期預防 孕婦應經(jīng)常到戶外活動，多曬太陽；應保證一定量的攝入富含維生素D、鈣、磷和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的食物；防治妊娠并發(fā)癥，對患有低鈣血癥或骨軟化癥的孕婦應積極治療；妊娠后3個月應補充維生素D，劑量800～1 000 U/d，同時服用鈣劑。如有條件，孕婦應監(jiān)測血25-(OH)D水平，如提示缺乏，應及時給予維生素D制劑治療。

9.2 0～18歲兒童的預防

9.2.1 保障戶外活動 多曬太陽是預防維生素D缺乏及佝僂病最簡單有效的措施，應積極宣傳、廣泛推廣，但應“因時、因地、因人而異”。紫外線不能穿過玻璃，應保證兒童在戶外直接接觸陽關(guān)的時間。另外，接受陽光照射應逐漸增加皮膚暴露面積，暴露時間逐漸增多，逐漸達1～2 h/d。＜6個月嬰兒應避免陽光直射。

9.2.2 維生素D補充 嬰兒出生后應該盡早開始補充維生素D。0～1歲的嬰幼兒應至少補充維生素D 400 U/d，≥1歲兒童攝入600 U/d。母乳或配方奶為主的嬰兒，一般不需加服鈣劑，但如有低鈣癥狀者，應適量補充鈣劑。

9.3 高危人群預防 早產(chǎn)兒、低出生體重兒、雙胎兒生后即應補充維生素D 800～1 000 U/d。連用3個月后改為400～800 U/d維持補充。對于肥胖兒童或服用影響維生素D代謝及吸收的藥物者，至少需補充2～3倍劑量的維生素D。此類患兒應根據(jù)醫(yī)生的指導進行預防。

10 維生素D過量及中毒

維生素D亦為脂溶性維生素，長期過量補充也可導致其在體內(nèi)蓄積，導致過量或中毒。目前認為：血清1,25-(OH)2D＞100 ng/mL(250 nmol/L)為維生素D過量，血清1,25-(OH)2D＞150 ng/mL(375 nmol/L)為維生素D中毒。但此標準仍存在爭議。

維生素D過量主要造成高鈣血癥、高鈣尿癥、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和異位鈣化。一般認為嬰兒 ≥2 000 IU/d長期服用，連續(xù)6個月，或2萬～5萬IU/d連續(xù)應用數(shù)周，或大劑量突擊療法，連續(xù)注射30～60萬IU，都可發(fā)生中毒。個別患兒對維生素D的敏感性特別高，較低的劑量也可發(fā)生中毒。

當過量或中毒發(fā)生時應立即停止服用維生素D，高鈣血癥應限制鈣攝入，避免含鈣飲食，低磷飲食?？刹捎每诜溲趸X等加速鈣的排泄，可給予激素、雙磷酸鹽等抑制鈣吸收，嚴重者可血液透析治療等。

故在維生素D缺乏的預防及治療過程中，應嚴格遵照科學地指導劑量進行，并在嬰幼兒的定期隨訪中進行評估，加強對家長的教育與指導，避免過量服用等情況發(fā)生。通常維生素D劑量建議不應超過以下劑量：6月齡以下≤1 000 U/d，6月齡～1歲者≤1 500 U/d，1～3歲者≤2 500 U/d，4～8歲者≤3 000 U/d，8歲以上者≤4 000 U/d。在使用大劑量或長期高劑量維生素D補充時，應監(jiān)測血清1,25-(OH)2D和血鈣水平。當血鈣＞3 mmol/L時，如大劑量使用維生素D，應高度懷疑維生素D中毒。