陳昭陽，駱旭東，何治堯，柏 楊，徐，3，蘇 娜△

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)生物治療國家重點實驗室，四川 成都 610041；3. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系，四川 成都 610041）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情正嚴(yán)重危害著人類的生命健康。對于COVID -19，尚無特效治療藥物，目前臨床抗新型冠狀病毒試驗性治療藥物包括α-干擾素、洛匹那韋／利托那韋（LPV／r）、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾[1]?！吨袊?世界衛(wèi)生組織新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）聯(lián)合考察報告》指出，55924 例確診病例中，77.8%的患者年齡介于30 ～69 歲（中位年齡51 歲），60 歲以上及患高血壓、糖尿病、心血管系統(tǒng)等慢性基礎(chǔ)疾病的人群為重癥和死亡高危人群[2]。上述人群由于基礎(chǔ)疾病的原因，常需多藥合用，治療COVID-19期間，基礎(chǔ)疾病治療藥物和抗病毒藥物間可能產(chǎn)生相互作用，干擾療效，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)（ADR）。在此，對抗新型冠狀病毒藥物的藥物相互作用（DDI）進(jìn)行綜述，為臨床合理使用抗新型冠狀病毒藥物提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 藥物相互作用

DDI 是指同時或間隔一定時間先后使用2 種或2 種以上藥物后產(chǎn)生的負(fù)荷效應(yīng)[3]。這種效應(yīng)是藥物間彼此發(fā)生反應(yīng)，或在機(jī)體的代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白等因素主導(dǎo)下產(chǎn)生的，改變了藥物原有的理化性質(zhì)和吸收、分布、代謝、排泄過程，產(chǎn)生了單種藥物所不具有的藥理作用或ADR。其臨床表現(xiàn)為藥效增強(qiáng)或減弱、ADR 加重或減輕。

DDI 包括藥動學(xué)、藥效學(xué)、藥劑學(xué)的相互作用。其中藥動學(xué)相互作用研究最多，臨床常見，涉及藥物在體內(nèi)的整個吸收、分布、代謝、排泄過程[3-4]。而介導(dǎo)這些相互作用的物質(zhì)主要有：1）藥物代謝酶，大部分是Ⅰ相代謝中的細(xì)胞色素P450（CYP450），其次是Ⅱ相結(jié)合反應(yīng)中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UTGs）；2）藥物轉(zhuǎn)運體，主要為三磷酸腺苷結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運體和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（SLC）轉(zhuǎn)運體[5]。重視這些類型的DDI 研究，可有效避免其帶來的用藥風(fēng)險，保障藥物的安全使用。

2 抗新型冠狀病毒藥物及DDI

2.1 α-干擾素

《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦試用α-干擾素霧化吸入以抗病毒。但目前國內(nèi)尚無其霧化制劑，臨床常用干擾素α1b 和干擾素α2b[6]。雖霧化給藥后局部藥物濃度高，很少吸收入血，但仍需注意DDI。

α-干擾素為CYP1A2 抑制劑[7-9]，故與經(jīng)肝藥酶CYP1A2 代謝的藥物合用會造成后者代謝降低，藥物在體內(nèi)蓄積，血藥濃度升高，ADR 風(fēng)險增加。經(jīng)CYP1A2代謝的藥物包括茶堿、氯氮平、咖啡因、普萘洛爾、華法林、對乙酰氨基酚等[10]。其中，α-干擾素與茶堿合用時后者的血藥濃度會升高100%[11]。故當(dāng)這些藥物和α-干擾素合用時需酌情減量或換藥。α-干擾素也會抑制CYP2C19 和CYP3A4 的活性[12-13]。WONG 等[12]報道了1 例皮下注射α-干擾素11 MU、每周3 次，同時口服吉非羅齊600 mg、每日2 次的患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害，推測可能是由于α-干擾素和吉非羅齊均可抑制CYP1A2 和CYP2C19 的活性，同時其也是代謝底物，造成藥物在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生嚴(yán)重ADR。CYP3A4 在CYP450中占50%，許多藥物均經(jīng)CYP3A4 代謝（見表1），這類藥物和α-干擾素合用時需謹(jǐn)慎。TANVETYANON 等[14]以唑來膦酸聯(lián)合α-干擾素治療1 例類癌腫瘤，患者出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥及急性腎功能損害，推測α-干擾素可增強(qiáng)唑來膦酸對破骨細(xì)胞的抑制作用，從而增加低鈣血癥的風(fēng)險。

表1 α-干擾素對CYP450 的抑制

α-干擾素霧化吸入時，可能存在和其他霧化液配伍使用情況，當(dāng)2 種及以上藥物配伍使用時可能出現(xiàn)反應(yīng)，表現(xiàn)為藥劑學(xué)的DDI。王兵等[15]使用干擾素α2b 和吸入用沙丁胺醇、吸入用布地奈德、吸入用特布他林、鹽酸氨溴索、地塞米松配伍霧化，在冷凝液中未發(fā)現(xiàn)新物質(zhì)生成，藥物結(jié)構(gòu)均未發(fā)生變化，但和吸入用異丙托溴銨溶液配伍后，藥物結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，干擾素α2b 蛋白成分基本消失。楊明明等[16]使用干擾素α1b 和布地奈德、異丙托溴銨和特布他林配伍霧化，結(jié)果配伍后0 ～4 h內(nèi)藥物外觀、含量、純度和干擾素活性均無明顯變化，但干擾素藥效一定程度減弱，布地奈德含量出現(xiàn)較大幅度降低。上述藥物和α-干擾素配伍后是否能用于臨床，有待進(jìn)一步研究。

2.2 LPV／r

LPV／r 多用于抗人類免疫缺陷病毒-1（HIV-1）的治療，試用于COVID-19 的治療。LPV／r 為CYP3A抑制劑，故經(jīng)CYP3A 代謝的藥物和LPV／r 共用時會造成前者代謝降低，血藥濃度增高，可能會引發(fā)嚴(yán)重ADR。同時，LPVr 也是CYP3A 的代謝底物，和對CYP3A有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物聯(lián)用時，將會影響LPV／r 在體內(nèi)的正常代謝過程，從而影響其療效。此外，LPV／r 還會抑制P-糖蛋白、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP1PB1）的葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)作用。目前，許多藥物和LPV／r 的相互作用較明確，通過對藥物劑量的調(diào)整和用藥監(jiān)護(hù)可有效避免LPV／r 和一些常用藥物間的相互作用。詳見表2[17-18]。

2.3 利巴韋林

利巴韋林是廣譜抗病毒藥物，人肝和大鼠肝微粒體的體外研究結(jié)果表明，CYP450 介導(dǎo)的利巴韋林代謝很少或沒有，由CYP450 介導(dǎo)的DDI 可能性極小[25]。但仍和一些藥物存在明確的相互作用，包括硫唑嘌呤、華法林、核苷類似物及一些中藥。

利巴韋林和硫唑嘌呤聯(lián)用會增加硫唑嘌呤骨髓抑制ADR 的風(fēng)險[26-27]。PEYRIN-BIROULET 等[26]認(rèn)為，利巴韋林通過抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH）的活性干擾硫唑嘌呤的正常代謝，增加了6-甲基化衍生物的濃度，降低了代謝產(chǎn)物6-硫鳥苷酸濃度，抑制了骨髓。故應(yīng)避免利巴韋林和硫唑嘌呤聯(lián)用，如必須聯(lián)用，需監(jiān)測血細(xì)胞水平，謹(jǐn)防骨髓抑制的發(fā)生。利巴韋林和華法林聯(lián)用會增加華法林的需要量[28-29]，SCHULMAN[30]推測利巴韋林可能通過與華法林受體結(jié)合或拮抗華法林受體而減少華法林的吸收，但缺乏支持這一潛在機(jī)制的證據(jù)。另一研究發(fā)現(xiàn)，1 例血友病患者使用利巴韋林4 周后血漿中維生素K 依賴性凝血因子Ⅶ的活性增加了15% ～20%，雖然參與研究的患者沒有服用華法林，但使用利巴韋林增加了凝血因子Ⅶ的合成，這可能是華法林需求量增加的潛在機(jī)制[31]。利巴韋林和華法林聯(lián)用時應(yīng)適當(dāng)增加華法林的劑量，并密切監(jiān)測患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。利巴韋林可抑制核苷類似物齊多夫定、拉米夫定、司他夫定的磷酸化進(jìn)程，產(chǎn)生拮抗作用，導(dǎo)致毒性增加[32]。利巴韋林和去羥肌苷聯(lián)用會導(dǎo)致嚴(yán)重毒性，包括肝功能衰竭、周圍神經(jīng)病變、胰腺炎、有癥狀的高乳酸血癥和乳酸性酸中毒[25，33-34]，利巴韋林應(yīng)避免和這些核苷類似物聯(lián)用。利巴韋林和一些中藥間也存在相互作用，LIAO 等[35]通過動物體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗證實，水飛薊賓、甘草酸會顯著降低利巴韋林的藥時曲線下面積（AUC）和峰濃度（Cmax），苦參堿可降低利巴韋林代謝物的AUC 和Cmax，提示這些中藥會降低利巴韋林的療效。

2.4 磷酸氯喹

氯喹是治療瘧疾的藥物，試用于治療COVID-19，與一些藥物存在DDI，包括西咪替丁、氨芐西林、環(huán)孢素、卡馬西平、抑酸劑等。詳見表3[36-37]。

表2 洛匹那韋／利托那韋藥物相互作用

表3 磷酸氯喹藥物相互作用

2.5 阿比多爾

阿比多爾是用于抗流感病毒的藥物，試用于治療COVID-19。有研究指出，阿比多爾主要通過CYP3A4代謝[42-43]，故可推斷對CYP3A4 有影響的藥物和阿比多爾聯(lián)用可能產(chǎn)生相互作用。對CYP3A4 有誘導(dǎo)作用的藥物包括利福平、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、地塞米松[10]，阿比多爾若和這些藥物聯(lián)用可能會加速前者的代謝，降低其血藥濃度，聯(lián)用時應(yīng)適當(dāng)增加阿比多爾劑量，并密切監(jiān)測。對CYP3A4 有抑制作用的常用藥物包括氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、地爾硫、維拉帕米、氟伏沙明、氟西汀、甲硝唑、利托那韋、西咪替丁[10]。這些藥物和阿比多爾聯(lián)用可能會降低后者的代謝，升高其血藥濃度，增加ADR 風(fēng)險，聯(lián)用時適當(dāng)減少阿比多爾的劑量，并密切觀察ADR。其他經(jīng)CYP3A4代謝的底物和阿比多爾間可能會產(chǎn)生相互競爭作用，影響藥物療效（見表1）。

有研究提示，阿比多爾會抑制UTG1A9 和UTG2B7的活性[44]，也會經(jīng)UTG1A9 代謝[45]。故和經(jīng)UTG1A9 和UTG2B7 代謝的藥物聯(lián)用時，可能會出現(xiàn)DDI。經(jīng)UTG1A9 代謝的藥物[46]包括對乙酰氨基酚、雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬酯、丙戊酸鈉、嗎啡、丙泊酚、雷洛昔芬。經(jīng)UTG2B7 代謝的藥物[46]包括布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、氟比洛芬酯、表柔比星、依折麥布、吉非羅齊、嗎啡、納曲酮、齊多夫定、丙戊酸鈉、他克莫司。這些藥物和阿比多爾需謹(jǐn)慎聯(lián)用，并密切觀察ADR，及時做好藥物的調(diào)整。

3 結(jié)語

上述5 種抗病毒藥物和其他藥物間存在一些明確的DDI，且有些會導(dǎo)致嚴(yán)重ADR。醫(yī)務(wù)工作者需加強(qiáng)對這些DDI 的認(rèn)知，促進(jìn)藥物的合理使用。在新型冠狀病毒肺炎的救治過程中，應(yīng)更加注意抗病毒藥物的DDI，避免影響療效，促進(jìn)臨床安全用藥。