何 健，吳 煜，蔡琳琳△

（1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，北京 100053； 2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京 100091）

化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）所致周?chē)窠?jīng)病變（CIPN）是某些化療藥物直接損傷周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致的肢體末端感覺(jué)障礙或協(xié)調(diào)不能及一些精細(xì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)失調(diào)[1]，臨床表現(xiàn)為麻木、疼痛，振動(dòng)覺(jué)、精細(xì)觸覺(jué)和本體感覺(jué)敏感度下降等[2]。SERETNY 等[3]研究指出，CIPN 是化療最常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性，發(fā)生率高，90%的患者在抗腫瘤治療的某個(gè)時(shí)段出現(xiàn)過(guò)CIPN 癥狀；化療后1個(gè)月CIPN患病率為68%，3個(gè)月為60%，6個(gè)月及以上為30%。常見(jiàn)導(dǎo)致CIPN 的化療藥物為長(zhǎng)春堿、紫杉醇、鉑類(lèi)藥物，使用奧沙利鉑時(shí)發(fā)生率為85% ～95%[4]。紫杉醇單藥使用劑量為135 ～175 mg／m2時(shí)，CIPN 發(fā)生率為46% ～70%，當(dāng)劑量調(diào)整為200 ～250 mg／m2時(shí)，重度CIPN 發(fā)生率為9% ～12%，屬劑量限制性毒性[5]。這些臨床癥狀嚴(yán)重影響患者化療期間的生活質(zhì)量，導(dǎo)致用藥劑量降低，甚至可能使患者因不能耐受而終止化療，直接影響生存期。相關(guān)報(bào)道指出，40%的腫瘤患者在治療結(jié)束后5年內(nèi)存在CIPN 癥狀，10%的患者抗腫瘤治療后的20年仍有類(lèi)似癥狀[6]。如何在不影響抗腫瘤療效的情況下改善患者的生活質(zhì)量，提高其對(duì)化療的耐受程度，仍是當(dāng)前研究關(guān)注的焦點(diǎn)。CIPN 發(fā)生機(jī)制復(fù)雜[7]，與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)、膠質(zhì)細(xì)胞活化、離子通道改變等相關(guān)，臨床常用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元、補(bǔ)充維生素、改善機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)等方法治療，但目前尚無(wú)單一靶點(diǎn)藥物取得較滿(mǎn)意結(jié)果，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）也尚未批準(zhǔn)任何一類(lèi)藥物用于CIPN 的預(yù)防及治療。近年來(lái)，中藥治療CIPN 的研究日益增多，在此通過(guò)收集已有中藥湯劑治療CIPN 的臨床研究，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件分析其組方規(guī)律，挖掘其用藥特點(diǎn)，為CIPN 中醫(yī)臨床治療提供依據(jù)和參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇中醫(yī)藥口服湯劑治療CIPN 的臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)，以及含有中醫(yī)藥口服方劑辨證論治CIPN 的名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案介紹等，收錄其中的經(jīng)驗(yàn)處方及自擬處方（如自擬腸神方[8]、參芪苡術(shù)湯[9]、護(hù)周湯[10]）等，收錄的處方藥物組成明確且劑量完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)于CIPN 病因病機(jī)等理論探討型文獻(xiàn)及動(dòng)物試驗(yàn)、細(xì)胞試驗(yàn)等文獻(xiàn)；單純西醫(yī)治療或中醫(yī)外用治療方劑治療CIPN 的文獻(xiàn)；使用非藥物療法（如僅護(hù)理或心理疏導(dǎo)）的文獻(xiàn)；多篇文獻(xiàn)重復(fù)出現(xiàn)或使用同一方劑者，視為1 篇有效文獻(xiàn)；僅提及方劑名稱(chēng)無(wú)具體藥材，或方劑藥材、劑量記載不完整。

資料來(lái)源：以“化療致周?chē)窠?jīng)病變”“化療性周?chē)窠?jīng)病變”“周?chē)窠?jīng)毒性”為主題詞，并將上述詞語(yǔ)分別與“中醫(yī)”“中藥”“中草藥”等主題詞組合，檢索2007年4月至2019年4月中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。最終篩選出59 首中藥方劑，涉及藥材101 味。

1.2 處方錄入與核對(duì)

將59 首方劑的數(shù)據(jù)錄入V2.5 中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（TCMISS），并以《中醫(yī)大詞典》《中藥學(xué)（全國(guó)“十二五”高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材）》等為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)涉及的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化處理，如“炙黃芪、生黃芪”統(tǒng)一為“黃芪”。所有數(shù)據(jù)錄入完成后，由專(zhuān)人進(jìn)行數(shù)據(jù)審核與校對(duì)，以減少誤差，保證最終結(jié)果的可靠性。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用TCMISS 中的統(tǒng)計(jì)報(bào)表功能，在模塊中選擇“基本信息統(tǒng)計(jì)”，再依次點(diǎn)擊“歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”“四氣統(tǒng)計(jì)”“五味統(tǒng)計(jì)”即可得到相關(guān)信息。然后選擇進(jìn)入TCMISS平臺(tái)中的數(shù)據(jù)分析板塊，選擇“方劑分析”模塊進(jìn)行組方規(guī)律的分析，包含“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”及“新方分析”。統(tǒng)計(jì)分析方法采用系統(tǒng)自帶的頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)分析、復(fù)雜熵聚類(lèi)、改進(jìn)的互信息法等計(jì)算方式[11]。

2 結(jié)果

2.1 常用藥材頻次分析

59 首組方的101 味中藥中，使用頻次排前5 位的藥材依次為黃芪、當(dāng)歸、桂枝、白芍、甘草，其中出現(xiàn)頻次不少于10 次的有18 味藥材。詳見(jiàn)表1。

表1 治療CIPN 內(nèi)服組方中藥材使用頻次排序（≥10 次）

2.2 性、味、歸經(jīng)分析

以寒、熱、溫、涼、平之性統(tǒng)計(jì)，101 味藥材的總用藥頻次為428，其中溫性藥材占比最大，其次為平性藥材。以酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀之味統(tǒng)計(jì)，101 味藥材共637頻次（一種藥材可以同時(shí)兼?zhèn)鋷追N藥味），其中甘味藥材較多，其次是苦味藥材和辛味藥材，酸、咸、澀味藥材占比較少。以歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，藥材總頻次為1088，靠前的依次為肝、脾、心、肺、腎五經(jīng)。詳見(jiàn)表2。

表2 治療CIPN 內(nèi)服組方中用藥性、味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.3 高頻次藥材關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

按藥材組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，其中黃芪、當(dāng)歸、桂枝、白芍、雞血藤、甘草6 味藥物相互組合的使用頻率排在前列，詳見(jiàn)表3。使用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘法，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為11，置信度設(shè)為0.6，篩選出常用的2 ～3 味藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則共17個(gè)。詳見(jiàn)圖1。

2.4 熵聚類(lèi)分析

藥材間關(guān)聯(lián)度分析：通過(guò)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及多個(gè)參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，結(jié)合本研究的方劑和藥味數(shù)量，調(diào)整相關(guān)度為8、懲罰度為2，并進(jìn)行聚類(lèi)分析，將關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.05 的藥對(duì)進(jìn)行列表。詳見(jiàn)表4。

表3 治療CIPN 內(nèi)服方支持度≥25 的藥物組合頻次

圖1 組方中常用藥材的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥材間關(guān)聯(lián)度分析

核心組合分析：以上述藥物間的關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的層次聚類(lèi)分析，演算出核心組合6個(gè)。詳見(jiàn)表5。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的治療CIPN 組方的核心組合

新處方分析：在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)算法得到3個(gè)新的候選處方，分別為處方1，桃仁、甘草、紅花、黃芪、熟地黃；處方2，白芍、桂枝、大棗、桃仁、川芎、紅花、地龍；處方3，茯苓、菟絲子、女貞子、黨參、白術(shù)、穿山甲。詳見(jiàn)圖2。

圖2 新處方藥材網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中醫(yī)無(wú)CIPN 記載，許多中醫(yī)腫瘤學(xué)者根據(jù)臨床癥狀將CIPN 歸為“麻木”“痹證”“血痹”“寒痹”“不仁”等范疇[12-14]。明代汪機(jī)《醫(yī)學(xué)原理》曰：“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無(wú)以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)髓澀而作麻木者?！薄端貑?wèn)·五臟生成》曰：“血凝于膚者，為痹?！薄鹅`樞》曰：“邪入于陰，則為血痹。”《醫(yī)林繩墨》曰：“有所謂不仁者，謂肌膚麻痹，或周身不知痛癢，如繩扎縛初解之狀?！鼻宕蚪瘀棥峨s病源流犀燭》曰：“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽(yáng)氣虛取，不能運(yùn)動(dòng)。”各位學(xué)者由于角度不同，對(duì)CIPN 病機(jī)的理解見(jiàn)仁見(jiàn)智。部分學(xué)者認(rèn)為，CIPN 的病因是“虛”“瘀”“寒”“濕”“毒”，單一或多因素同時(shí)致病，治療以補(bǔ)虛為主，輔以活血化瘀通絡(luò)、溫經(jīng)散寒解肌、祛濕解毒等治標(biāo)之法，由于CIPN 標(biāo)證為主要表現(xiàn)，在臨床使用口服藥物中側(cè)重于祛邪[15]。有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤患者久病虧虛，復(fù)加藥物攻伐治療，與血痹等的成因有別，傳統(tǒng)治療以補(bǔ)益氣血，輔助行氣活血，或溫陽(yáng)散寒等，忽略了CIPN 為體質(zhì)虛弱與藥物損傷兩者相合的成因，認(rèn)為治療當(dāng)健脾益腎為法，立足先后天的治本之法為主，輔以養(yǎng)血通絡(luò)，關(guān)注于本質(zhì)[16]。

根據(jù)TCMISS 平臺(tái)統(tǒng)計(jì)，內(nèi)服湯劑中出現(xiàn)頻率較高的為黃芪、當(dāng)歸、桂枝、白芍、甘草、雞血藤、川芎、大棗、茯苓、白術(shù)、生姜。按其功效大致可分為補(bǔ)氣養(yǎng)血藥（黃芪、當(dāng)歸、白芍、甘草、大棗）、溫經(jīng)活血通絡(luò)藥（桂枝、雞血藤、川芎）、祛濕散寒藥（茯苓、白術(shù)、生姜）。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生主要是人體正氣的匱乏，加之六淫邪氣、飲食、情志、痰濕等致病因素共同導(dǎo)致，而化療藥物多為攻伐之品，在本虛基礎(chǔ)上使正氣更加不足，從而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)血不足、筋脈失養(yǎng)、絡(luò)脈瘀阻等，進(jìn)一步導(dǎo)致了CIPN 的發(fā)生[17]。治療CIPN 所用中藥大多為益氣養(yǎng)血加之活血通絡(luò)祛濕之品，如黃芪補(bǔ)氣，善走肌表，鼓舞衛(wèi)氣以暢血行；當(dāng)歸溫補(bǔ)營(yíng)血，芍藥行血宣痹、養(yǎng)血益營(yíng)，合甘草緩急止痛；甘草、大棗補(bǔ)脾益氣、資助生化之源；桂枝溫經(jīng)通陽(yáng)、散寒止痛；雞血藤、川芎等活血行血、疏通經(jīng)脈；茯苓、白術(shù)、生姜祛濕濁、暢氣血、健中焦脾胃、使氣機(jī)通調(diào)。

統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，CIPN 的常用藥材組合，多為補(bǔ)氣、活血、溫經(jīng)、通絡(luò)、養(yǎng)陰類(lèi)藥物的不同排列組合，如補(bǔ)氣-活血（黃芪-當(dāng)歸、甘草-當(dāng)歸）、補(bǔ)氣-溫經(jīng)（黃芪-桂枝、甘草-桂枝）、養(yǎng)陰-溫經(jīng)（白芍-桂枝）、補(bǔ)氣-養(yǎng)陰（黃芪-白芍）、活血-溫經(jīng)（當(dāng)歸-桂枝）、通絡(luò)-活血（雞血藤-當(dāng)歸）、通絡(luò)-補(bǔ)氣（雞血藤-黃芪）、補(bǔ)氣-活血-溫經(jīng)（黃芪-當(dāng)歸-桂枝）等。其中，黃芪味甘性微溫，益氣固表，《景岳全書(shū)》有言“因其味輕，故專(zhuān)于氣分而達(dá)表，所以能補(bǔ)元陽(yáng)、充腠理、治勞傷、長(zhǎng)肌肉”，氣旺則血行；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，祛瘀而不傷正；桂枝溫經(jīng)散寒，活血通脈，《珍珠囊》言其“補(bǔ)勞傷，通九竅，……散結(jié)氣，破瘀血，……走肩臂而行肢節(jié)”；白芍養(yǎng)血陰益和營(yíng)，與桂枝相合調(diào)和營(yíng)衛(wèi)氣血，與他藥相配化瘀不傷血；雞血藤有養(yǎng)血活血、舒筋活絡(luò)之功，《本草綱目拾遺》載“其藤最活血，暖腰膝，已風(fēng)寒”，臨床常用于神經(jīng)麻痹癥、肢體及腰膝酸痛、麻木不仁等病的治療，有研究表明，雞血藤提取物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有抑制作用[18]，且其常與他藥配伍使用防治化療導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)病[19]。現(xiàn)代藥理表明，黃芪、桂枝、芍藥均有擴(kuò)血管、改善末梢循環(huán)、改善肢體血液運(yùn)行的作用[20]。諸藥合用，散斂結(jié)合，除血痹、破堅(jiān)積、通經(jīng)絡(luò)、益營(yíng)血。

運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)方法演化得到的新組合，通過(guò)軟件集成的熵層次聚類(lèi)方法挖掘得到的3 首新處方，臨床可據(jù)證選用。新方1 中黃芪主入氣分，熟地專(zhuān)于血分，二藥合用乃益氣補(bǔ)血的經(jīng)典配伍，桃仁、紅花活血化瘀止痛，令前藥補(bǔ)而不滯，且化瘀而不傷正，另加甘草補(bǔ)氣和中、顧護(hù)脾胃、調(diào)和諸藥；可用于臨床表現(xiàn)為指或趾端的發(fā)麻、燒灼、疼痛等感覺(jué)異常的CIPN 患者，正如《醫(yī)學(xué)原理》所言，“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無(wú)以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者?！卑┌Y患者化療后氣血大傷、氣虛失運(yùn)、血虛不榮，四末不榮可致本病的發(fā)生。新方2 更偏于活血化瘀止痛、通絡(luò)養(yǎng)營(yíng)，桃仁、紅花、川芎、大棗皆為入血常用藥物，善于活血止痛；蟲(chóng)藥地龍擅走躥通絡(luò)，現(xiàn)代藥理研究證明其含有的活性成分能有效促進(jìn)瘤細(xì)胞凋亡、溶解和壞死，且其具有的纖溶酶能有效改善癌癥患者的高凝血狀態(tài)[21]；桂枝、白芍調(diào)和榮衛(wèi)氣血，溫經(jīng)活絡(luò)，《素問(wèn)·痹論》曰：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通。皮膚不營(yíng)，故為不仁。”故本方可用于病程日久、不通則痛、以血脈瘀滯為主的CIPN 患者。新方3 的藥材組成異于上述二方，以健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰為主，方中黨參、白術(shù)、茯苓可有健脾補(bǔ)氣之祖方四君子湯之意；女貞子、菟絲子補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋又益陰；再佐以擅治瘕積聚、周身麻痹的穿山甲[22]通絡(luò)，《本草從新》言其“專(zhuān)能行散，通經(jīng)絡(luò)，達(dá)病所”，諸藥合用正合CIPN 久病體虛，氣血不榮四末，或氣血痰毒瘀結(jié)于四末脈絡(luò)的病機(jī)。中醫(yī)認(rèn)為，“邪之所湊，其氣必虛”，惡性腫瘤的發(fā)病本就與臟腑功能失調(diào)，氣血陰陽(yáng)的虛衰及濁邪瘀毒在體表或體內(nèi)蘊(yùn)結(jié)有關(guān)，而臟腑功能虛損常與先后之本脾腎二臟密切相關(guān)，化療藥物常會(huì)致脾腎愈虛、氣血無(wú)以生化、氣滯血瘀，久則四肢肌肉、筋脈失于濡養(yǎng)，故可見(jiàn)上、下肢末梢感覺(jué)異常，出現(xiàn)CIPN 臨床癥狀。

綜上所述，TCMISS 系統(tǒng)按核心組合提取新處方，具有一定的創(chuàng)新性，同時(shí)更加注意藥材間的關(guān)聯(lián)性，有助于發(fā)現(xiàn)藥材間的隱匿關(guān)系，不僅僅是藥材的使用頻次，但新處方的療效仍需臨床實(shí)踐進(jìn)一步驗(yàn)證。